2013 IMPACT FACTOR: 1.442

Nefrología Suplemento Extraordinario 2009;29(6):21-26 | Doi. 10.3265/NEFROLOGIA.2009.29.S.E.noID.36.free
¿Son los vaptanes fármacos eficaces y seguros en el tratamiento de la hiponatremia?

Enviado a Revisar: 21 Dic. 2009 | Aceptado el: 21 Dic. 2009  | Epub: 22 Jun. 2010  | En Publicación: 28 Ene. 2010
Patricia de Sequera Ortiz, Marta Albalate Ramón, Roberto Alcázar Arroyo
Servicio de Nefrología. Hospital Infanta Leonor. Madrid, Madrid (España)
Correspondencia para Roberto Alcázar Arroyo, Servicio de Nefrología, Hospital Infanta Leonor, Madrid, Madrid, España
E-mail: ralcazar@senefro.org
Tabla 1

Escenario clínico

Paciente de 63 años diagnosticado de síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) de causa desconocida. Al realizar el diagnóstico, hace 2 meses, se inició tratamiento con restricción hídrica, cloruro sódico y aumento del aporte proteico. Acude a revisión refiriendo que le resulta muy difícil mantener la restricción hídrica. En los análisis:Nap 129 mEq/l, Nao 98 mEq/l. ¿Sería útil el tratamiento con tolvaptan en este paciente?

Estrategia y resultados de la búsqueda

1. Ensayos clínicos aleatorios (PubMed 1996 a junio/2009) Se seleccionó la opción CLINICAL QUERIES del PubMed y a partir de aquí la sección SEARCH BY CLINICAL STUDY CATEGORY, seleccionando THERAPY y NARROW SPECIFIC SEARCH marcando cada uno de los antagonistas no peptídicos de la vasopresina separadamente AND hyponatremia. Se realizó también una búsqueda manual en los índices bibliográficos de los ensayos clínicos controlados (ECC) encontrados.

Resultados: La búsqueda proporcionó: 6 citas para el tolvaptan, 5 para el lixivaptan, 5 para el conivaptan, 2 para el satavaptan y 0 con mozavaptan. Sólo 10 ensayos clínicos comparan directamente los resultados de la variación de la natremia plasmática en pacientes con hiponatremia1-10.

2. Revisiones sistemáticas
Con la misma sintaxis en SYSTEMATIC REVIEWS en la opción CLINICAL QUERIES del PubMed aparecen 6 resúmenes, de los que sólo 2 pueden calificarse como revisiones sistemáticas, incluyendo ambas la revisión de estudios controlados y observacionales11,12.

Comentarios

La arginina-vasopresina regula la osmolaridad mediante modificaciones en el volumen y la composición de la orina. De los tres tipos de receptores conocidos, V1A, V1B y V2, el receptor V2 se expresa en las células del túbulo colector renal, y su activación produce un aumento de la reabsorción de agua libre. Diversas situaciones clínicas se asocian con niveles anormalmente elevados de vasopresina, entre ellas la insuficiencia cardiaca (IC), la cirrosis y el síndrome de secreciónina-decuada de ADH (SIADH). Los antagonistas de los receptores de arginina-vasopresina no peptídicos (vaptanes) han generado gran interés en el tratamiento de  las patologías que cursan con hiponatremia y excesiva retención de agua corporal.

Hasta ahora se han descrito cinco vaptanes. Tres de ellos antagonizan el receptor V2 de la arginina-vasopresina: tolvaptan (aprobado por la EMEA y por la FDA en mayo 2009, no comercializado todavía), lixivaptan y satavaptan. Los otros dos antagonizan los receptores V2 y V1A: conivaptan (el único de administración intravenosa, comercializado en EE.UU. en diciembre de 2005) y mozavaptan (comercializado en 2003 en Japón para el SIADH paraneoplásico).

A la vista de los trabajos analizados, parece claro que los vaptanes son agentes útiles en la corrección de la hiponatremia hipervolémica (estados edematosos) y euvolémica (SIADH) a corto plazo. Sin embargo, presentan una serie de limitaciones para generalizar su uso, que pasamos a exponer.

En primer lugar, las referidas al grado de corrección y eficacia, tanto por defecto como por exceso. Todos los estudios muestran que entre un 10-50% de los pacientes no responden al tratamiento. Las causas de esta  falta de  respuesta no  se analizan en  la mayoría de  los estudios clínicos. Explicaciones obvias, como alteraciones en la farmacocinética o exceso en la ingesta hídrica, podrían ser la causa, aunque también se proponen otras, como mutaciones genéticas en la expresión del receptor de la arginina-vasopresina. Así, cabe concluir que la respuesta a estos fármacos no es universal, por factores limitadores todavía no bien definidos.

En el otro extremo, la administración de un vaptán puede inducir una corrección muy rápida de la natremia, con el consiguiente riesgo de hipernatremia y, sobre todo, de mielinólisis pontina (aunque hasta la fecha no se ha descrito ningún caso en pacientes tratados con vaptanes). La corrección rápida parece ser dosis dependiente, aunque ninguno de estos trabajos estudia los factores que influyen en la tasa de corrección del sodio ni define qué pacientes son más susceptibles al tratamiento. Por último, se echa de menos una separación de las respuestas a los vaptanes en función de la patología subyacente, probablemente por el pequeño número de pacientes analizados en la mayoría de los ensayos. Aun así, algunos autores, basándose en modelos animales en los que la reabsorción proximal intensa disminuye el aporte tubular distal y, por tanto, el sustrato para que actúe la ADH, sugieren que los vaptanes serían más eficaces en el SIADH que en situaciones de hipervolemia. Sin embargo, en los dos trabajos con satavaptan en cirróticos y en pacientes con SIADH3, las tasas de respuesta, a igualdad de dosis (25 mg), fueron muy similares, 83 y 87%, respectivamente. Por todo ello, consideramos que la administración de vaptanes en el tratamiento de la hiponatremia debe hacerse con cautela, teniendo en cuenta el contexto clínico de cada paciente y con un seguimiento estrecho. En el escenario clínico que se plantea pueden ser una alternativa terapéutica siempre que se haga un control analítico frecuente.

Un segundo aspecto a destacar es el momento de la indicación de los vaptanes y la duración del tratamiento. Los estudios han demostrado la eficacia de estos fármacos en hiponatremias moderadas y graves. Sin embargo, en ninguno de estos estudios se ha analizado la utilidad  en  el  tratamiento  de  la  hiponatremia grave  sintomática,  que constituye una urgencia médica. De hecho, la diuresis tarda en iniciarse entre 1 y 2 horas por lo que, aunque su uso no esté contraindicado en la hiponatremia urgente, siempre debe acompañarse de otras medidas terapéuticas. En cuanto a la duración del tratamiento, sólo Soupart A et al.5 han analizado los efectos a 12 meses y en un número muy limitado de pacientes (n = 18), y los autores concluyen que es eficaz. El resto de trabajos sólo analizan la eficacia a corto plazo. La evidencia experimental sugiere que pueden desarrollar taquifilaxia.

En tercer lugar debe señalarse que no existen estudios que comparen la eficacia de los vaptanes con el conjunto de medidas terapéuticas convencionales de la hiponatremia. En la mayoría de los trabajos se mantiene la restricción hídrica, tanto en el grupo tratado como en el placebo, de lo que se concluye que el vaptán es más eficaz que la restricción hídrica sola, pero ningún estudio compara su eficacia con otras medidas (diuréticos, aporte de sal, urea, etc.).

Otro aspecto importante y sobre el que no existen datos en los ensayos clínicos es referente a algunos efectos secundarios. Además de la hipernatremia ya mencionada, el efecto secundario más frecuente es el aumento de la sed, que se atribuye al incremento de la osmolaridad. Sin embargo, no puede descartarse que la sed sea consecuencia directa de  la acción del vaptán sobre  las células hipotalámicas que controlan la sed. Éste es un aspecto fundamental, ya que el incumplimiento de la restricción hídrica es la principal limitación del tratamiento de la hiponatremia y el efecto del fármaco podría verse contrarrestado por  el aumento  en  la  ingesta de  agua,  lo que  restaría eficacia en su uso a largo plazo.

Por último, no existen estudios comparativos  sobre  la eficacia de unos vaptanes frente a otros. El conivaptán y el mozavaptán con sus efectos presores dependientes del receptor V1A podrían tener respuestas clínicas diferentes a las del resto de los vaptanes.

Conclusiones

Los antagonistas de los receptores de la vasopresina son eficaces en el tratamiento de la hiponatremia hipervolémica (estados edematosos) y euvolémica (SIADH) a corto plazo, aunque en el momento actual existen muchos interrogantes que obligan a ser cuidadosos  con  su  utilización,  ya  que  no  se  sabe:  1) si  son más eficaces que las medidas convencionales; 2) si existen diferencias entre  los diferentes  fármacos; 3) si son eficaces en  la hiponatremia urgente; 4) el grado de respuesta en las distintas situaciones clínicas; 5) si se pueden utilizar a  largo plazo, y 6) qué medidas coadyuvantes son útiles.

Referencias Bibliográficas

1. Schrier RW, Gross P, Gheorghiade M, Berl T, Verbalis JG, Czerwiec FS, Orlandi C for the SALT Investigators. Tolvaptan, a selective oral vasopressin V2-receptor antagonist, for hyponatremia. N Engl J Med 2006;355:2099-112.[Pubmed]

2. Jossiasen RC, Goldman M, Jenassi M, Shaughnessy RA, Albazzaz A, Lee J, et al. Double-blind, placebo-controlled, multicenter trial of a vasopressin V2-receptor antagonist in patients with schizophrenia and hyponatremia. Biol Psychiatric 2008;64:1097-100.

3. Gheorghiade M, Gottlieb SS, Udelson JE, Konstam MA, Czerwiec F, Ouyang J, Orlandi C; Tolvaptan Investigators. Vasopressin v(2) receptor blockade with tolvaptan versus fluid restriction in the treatment of hyponatremia. Am J Cardiol 2006;97:1064-7.[Pubmed]

4. Ginès P, Wong F, Watson H, Milutinovic S, Ruiz del árbol L, Olteanu, for the hypoCAT study investigators. Hepatology 2008;48(1):204-13.[Pubmed]

5. Soupart A, Gross P, Legros J-J, Alföldi S, Annane D, Heshmati HM, Decaux G. Succesful long-term treatment of hyponatremia in Syndrome of Inappropiate Antidiuretic Hormone secretion with Satavaptán (SR121463B), an orally active nonpeptide Vasopressin V2-receptor antagonist. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:1154-60.[Pubmed]

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7. Gerbes AL, Gülberg V, Ginès P, Decaux G, Gross P, Gandjini H, Djian  J and  the VPA Study Group. Therapy of hyponatremia in cirrhosis with vasopressin receptor antagonist: a randomized double-blind multicenter trial. Gastroenterology 2003;124:933-93.[Pubmed]

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10. Zeltser D, Rosansky S, van Rensburg H, Verbalis JG, Smith N; Conivaptan Study Group. Assessment of the efficacy and safety of intravenous conivaptan in euvolemic and hypervolemic hyponatremia. Am J Nephrol 2007;27:447-57.[Pubmed]

11. Patel GP, Balk RA. Recognition and treatment of hyponatremia in acutely ill hospitalized patients. Clin Ther 2007;29:211-29.[Pubmed]

12. Cawley MJ. Hyponatremia: current treatment strategies and the role of vasopressin antagonists. Ann Pharmacother 2007;41:840-50. [Pubmed]



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