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Nefrologia 2002;22(5):425-431 | Doi.
El destino de los podocitos en las nefropatías proteinúricas

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NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 5. 2002 El destino de los podocitos en las nefropatías proteinúricas A. Ortiz, B. Marrón y A. Ramos Unidad de Diálisis. Fundación Jiménez Díaz. Madrid. PROTEINURIA La proteinuria es un factor de riesgo para la progresión de la insuficiencia renal y para la mortalidad cardiovascular 1-4. En la actualidad disponemos de fármacos capaces de disminuir la proteinuria como los inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas de receptores de angiotensina II (ARA II), esteroides y la ciclosporina A. Sin embargo, existen lagunas en nuestro conocimiento acerca de la patogenia de la proteinuria y sobre el mecanismo de acción de estos fármacos, aún no totalmente aclarado. La proteinuria supone un fracaso de la barrera de filtración glomerular. La barrera de filtración glomerular limita el paso de macromoléculas, fundamentalmente en función del tamaño, impidiendo el paso de las más grandes, pero también de la carga (las moléculas cargadas negativamente la atraviesan con mayor dificultad) y de la forma de la molécula. La barrera de filtración glomerular está formada por endotelio, membrana basal y podocito (fig. 1A) (revisado en 5). En general se ha considerado que el endotelio fenestrado glomerular apenas opone resistencia al paso de proteínas. Si bien este concepto podría ser revisado en el futuro, en la patogenia de la proteinuria se ha implicado a la membrana basal y al podocito. Durante años se atribuyó un papel fundamental a la membrana basal y a sus cargas negativas. Sin embargo, avances recientes que serán expuestos en el presente artículo, y la constatación de que las nefropatías hereditarias, como el síndrome de Alport, caracterizadas por una membrana basal anómala, son fundamentalmente hematúricas, han devuelto la atención al protagonismo del podocito. Correspondencia: Dr. Alberto Ortiz Unidad de Diálisis Fundación Jiménez Díaz Av. Reyes Católicos, 2 28040 Madrid E-mail: aortiz@fjd.es PODOCITOS Los podocitos tienen una morfología peculiar, caracterizada por prolongaciones a modo de tentáculos, de las que penden pedicelos ricos en actina, en contacto con la membrana basal glomerular (revisado en 6). El filtrado glomerular transcurre a través de hendiduras entre pedicelos, en las que se halla el diafragma de filtración. Los podocitos tienen un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura y función de la barrera de filtración glomerular. La lesión del podocito podría causar disfunción por daño subletal (reversible) o letal (muerte de la célula). Existen datos en la literatura que sugieren que ambos mecanismos pueden coexistir. Los podocitos son células muy diferenciadas. Esto tiene dos consecuencias inmediatas en la patogenia de la proteinuria. Por un lado, no se dividen. En este sentido, se ha equiparado su comportamiento con el de las neuronas: existiría un número de podocitos inicial, que se pierden de forma progresiva e irreversible en el transcurso de la lesión glomerular. No obstante, en algunas patologías, como en las glomerulopatías colapsantes 7, el fenotipo del podocito se altera y son capaces de dividirse. Por otro lado, los podocitos expresan una serie de proteínas que contribuyen a su alto grado de diferenciación y que son, en algunos casos, específicas de podocitos. De hecho se ha constatado que el defecto de algunas de estas proteínas es causa de proteinuria en el ser humano y/o en animales de experimentación (tabla I, revisado en 6). Desde un punto de vista docente, reconocemos tres grandes grupos de proteínas que contribuyen a la función del podocito (fig. 1B): a) proteínas que mantienen la arquitectura del podocito, b) proteínas de anclaje a la membrana basal, y c) proteínas de la barrera de filtración. Entre las proteínas de la barrera hemos de destacar la nefrina, una proteína que en el riñón es específica de podocitos, cuyo gen está mutado en el síndrome nefrótico congénito finlandés 8. Este descubrimiento ha centrado la atención de los estudios sobre la patogenía de la proteinuria en el podocito en los últimos años, desviándolo de la membrana basal. Hemos de 425 A. ORTIZ y cols. A) Podocito Membrana basal Endotelio fenestrado Zona ampliada en B) B) Proteínas estructurales -actinina-4 Actina GLEPP-1 Podocalixina P. de anclaje Integrina 31 Distroglicano Megalina P. de la barrera de filtración Neph-1 Nefrina Podocina CD2AP Pedicelo Membrana basal Fig. 1.--Estructura de la barrera de filtración glomerular (A) y principales proteínas conocidas responsables de la estructura y función de los podocitos, mostradas en una ampliación de los pedicelos observados en la figura A (B). Las proteínas están agrupadas según su función más probable en proteínas estructurales (mantiene la peculiar arquitectura del podocito), proteínas de anclaje a la membrana basal y proteína que forman parte de la barrera de filtración glomerular. La figura B ha sido realizada con información procedente de la referencia 6. Tabla I. Lista parcial de defectos genéticos de proteínas podocitarias que causan proteinuria en el ser humano o en el animal de experimentación Proteína Ser humano Nefrina -actinina-4 Podocina WT-1 Exclusivamente experimentales CD2AP Neph-1 GLEPP-1 Podocalixina SN neonatal experimental SN experimental No hay proteinuria Inmunodeficiencia T Disminución de filtrado glomerular Anuria, defecto de desarrollo renal y de diferenciación de podocitos SN congénito finlandés (NPHS1) y experimental SN: GEFS (FSGS-1 SN: GEFS (SRN-1, NPHS2) SN: Esclerosis mesangial difusa Autosómico recesivo Autosómico recesivo Autosómico dominante Autosómico recesivo. Síndrome de Denysh-Drash Nefropatía Comentario SN: síndrome nefrótico. GEFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Entre paréntesis, denominación OMIM (online mendelian inheritance in man: http: www3.ncbi.nlm.nih.gov/omim): FSGS: focals segmental glomeruloesclerosis, SRN: steroid resistant nephrosis. 426 EL DESTINO DE LOS PODOCITOS EN LAS NEFROPATÍAS PROTEINÚRICAS recordar que la pérdida de cargas negativas de la membrana basal en el síndrome nefrótico congénito finlandés mereció un comentario editorial en el N Engl J Med, hace 15 años 9. A raíz de este hallazgo, los descubridores de la nefrina relatan que perdieron varios años buscando mutaciones de componentes de la matriz extracelular en esta entidad 5. Más recientemente se ha reconocido un papel de la nefrina en nefropatías adquiridas 10, 11. Así, por ejemplo, se ha observado una disminución en la expresión renal de nefrina y/o un trastorno en su distribución en nefropatías adquiridas experimentales y humanas, incluyendo la nefropatía de cambios mínimos 10, 11. Sin embargo, todavía existe controversia sobre este tema. Más sorprendentemente, se ha descrito que los IECA o ARA II preservan la expresión de nefrina en modelos experimentales, incluyendo la nefropatía diabética, aunque se desconoce si es un efecto dependiente de la hemodinámica o es un efecto directo sobre el podocito11. Resulta también llamativo el hecho de que la respuesta de la proteinuria del síndrome nefrótico congénito finlandés a la administración de IECA dependa de la presencia de nefrina 12: las mutaciones que resultan en un déficit completo de nefrina son resistentes a IECA, pero las que se caracterizan por un déficit parcial, son sensibles. Lesión de podocitos en nefropatías proteinúricas Los mecanismos y las consecuencias de la lesión del podocito son todavía mal conocidos. Tradicionalmente se han descrito dos tipos de lesión del podocito, con consecuencias clínicas: la lesión subletal de las nefropatías potencialmente reversibles y la lesión letal que daría lugar a una nefropatía progresiva. La proteinuria glomerular se suele caracterizar por desaparición de los pedicelos del podocito. En muchos casos de síndrome nefrótico infantil y en la mayoría de las nefropatías proteinúricas del adulto, la pérdida de pedicelos es considerada una manifestación temprana de un espectro continuo de lesión del podocito que incluye vacuolización, formación de pseudoquistes, desprendimiento del podocito de la membrana basal, y, finalmente, pérdida del podocito 13. La excepción a este hecho sería el síndrome nefrótico de cambios mínimos, donde no se ha apreciado pérdida de podocitos ni evolutividad de la nefropatía. Lesión subletal Los ejemplos clásicos de lesión subletal del podocito son la nefropatía de cambios mínimos y la nefropatía membranosa. La causa de la lesión del podocito en la nefropatía de cambios mínimos es desconocida. Sin embargo, entre sus consecuencias se encuentra la pérdida de algunos marcadores de diferenciación del podocito, como la redistribución de GLEPP1 y nefrina y la disminución de distroglicano 10, 14, 15. La causa de la lesión del podocito es mejor conocida en la nefropatía membranosa experimental (nefritis de Heymann). En esta nefropatía, la existencia de anticuerpos frente a antígenos podocitarios, entre los que destaca la megalina, origina el reclutamiento del complejo de ataque a la membrana del complemento (MAC), causando una lesión sublítica del podocito 16. Al igual que otras células nucleadas el podocito está protegido frente a la lesión por complemento. De hecho, en la nefropatía membranosa experimental se ha demostrado la existencia de varios anticuerpos anti-podocito, incluyendo anticuerpos que neutralizan algunos de los sistemas de defensa frente al complemento del podocito, como Crry 17. Los complejos antígeno-anticuerpo se agrupan en la membrana del podocito, siendo finalmente liberados al espacio subepitelial, donde forman los depósitos subepiteliales típicos de esta nefropatía. Tradicionalmente se ha imputado a este modelo una falta de representatividad de la nefropatía humana debido a que tan solo de forma excepcional se ha identificado una respuesta inmune frente al mismo antígeno en el ser humano 18. Sin embargo, es posible que la respuesta inmune en el ser humano esté dirigida contra proteínas podocitarias todavía no identificadas. En este sentido, ya en 1988 se fabricó un anticuerpo monoclonal frente a un antígeno glomerular desconocido, cuya inyección en ratas causaba síndrome nefrótico 19, originando un modelo que no se correspondía con ninguna nefropatía humana conocida. Tan solo en 1999 se comprobó que ese antígeno desconocido era la nefrina 20 y que esta nefropatía experimental supone un modelo similar al síndrome nefrótico recurrente por anticuerpos anti-nefrina que ocurre en pacientes trasplantados con síndrome nefrótico congénito finlandés 21. Pérdida de podocitos La glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GEFS) es una forma de morir el glomérulo que caracteriza a las nefropatías progresivas, independientemente de su etiología 22. Uno de los aspectos patogénicos más importantes de la GEFS es la lesión y pérdida de podocitos, con la consecuente «insuficiencia» podocitaria y colapso del capilar glomerular 23, 24. Así, se ha 427 A. ORTIZ y cols. comunicado que en la GEFS existe una, pérdida urinaria de podocitos que permite distinguirla del síndrome nefrótico de cambios mínimos 25. Es importante reseñar que en las glomerulopatías colapsantes como la nefropatía por HIV los podocitos pierden marcadores de diferenciación, dejan de comportarse como tales y aumenta su tasa de proliferación y apoptosis 7. Existe evidencia de pérdida de podocitos en otras nefropatías humanas proteinúricas prevalentes. De hecho, un estudio morfométrico detallado de pacientes con diabetes de corta duración mostró una depleción de podocitos, indicando que la pérdida de podocitos podría ser un mecanismo temprano de lesión en la nefropatía diabética 26. Además en la diabetes está incrementada la eliminación urinaria de podocitos 27. Estudios clásicos con biopsias seriadas en casos de amiloidosis secundaria en los que se retiró la causa desencadenante han distinguido la amiloidosis «activa» y la «inactiva». La amiloidosis «activa» cursa con síndrome nefrótico y se caracteriza por depósitos amiloideos en la membrana basal glomerular que improntan hacia el podocito, el cual en muchos casos está dañado o ausente 28, 29. En una fase posterior «inactiva», la cantidad de amiloide no ha variado, pero los depósitos amiloideos están recubiertos de nuevo de membrana basal y de podocitos. En esta etapa la proteinuria en rango nefrótico desaparece 29. La reversibilidad de la lesión podocitaria sugiere que o bien determinados glomérulos, los más dañados, se pierden y no son reconocibles en la segunda biopsia, o que los podocitos restantes se hipertrofian o existe una regeneración del podocito. Aunque estas observaciones sugieren que la lesión y pérdida del podocito es un mecanismo temprano de progresión de la lesión glomerular, los mecanismos moleculares de la pérdida de podocitos y la relación de estos cambios del podocito con el efecto antiproteinúrico de los distintos tratamientos utilizados en nefropatías proteinúricas son mal conocidos. Apoptosis La causa de la pérdida de los podocitos en las nefropatías glomerulares no está clara. Una posibilidad es que el podocito lesionado pierda la capacidad de permanecer adherido y sea arrastrado por el flujo urinario 30. Más recientemente se ha apuntado la posibilidad de que la lesión del podocito sea letal. En 1994, propusimos la hipótesis de que la apoptosis de podocitos podría contribuir significativamente a la patogenia de la proteinuria 31. La apoptosis es la forma más frecuente de pérdida de células en fisio428 patología (revisado en 32). La apoptosis es una forma de muerte celular activa, que precisa energía (suicidio celular) y que requiere la activación de vías moleculares intracelulares letales y la inactivación de proteínas protectoras. Las moléculas letales y de supervivencia son específicas de célula y estímulo, y su identificación ofrece la posibilidad de una intervención terapéutica 32. Las células apoptóticas pierden el contacto con células adyacentes y con la matriz extracelular, y la morfología apoptótica se mantiene durante un período de tiempo muy corto (1-2 horas). Este último hecho hace que la apoptosis sea difícil de detectar in vivo. En el caso del podocito, célula que se ve expuesta a una presión de 40 mmHg por parte del filtrado glomerular, que la empuja hacia el espacio urinario, el estudio de la apoptosis in vivo se complica aún más, puesto que el podocito apoptótico va a ser arrastrado por el flujo urinario. A pesar de estas dificultades, estudios recientes destinados específicamente a ello han identificado la apoptosis de podocitos como un hecho característico en modelos animales de síndrome nefrótico, como el producido por puromicina o por la sobreexpresión del TGFI 33, 34, así como en glomerulopatías colapsantes humanas 7. Sin embargo, se desconoce en gran medida cuáles son los factores que regulan la apoptosis de podocitos. Desde 1994 se sabe que la puromicina, el TNF y el PAF inducen la muerte de células epiteliales glomerulares cultivadas, aunque en aquel momento no se caracterizó el tipo de muerte 35. En los últimos años se ha acumulado información que apunta, de un modo circunstancial, hacia el papel de ciertos factores en la regulación de la apoptosis de podocitos. Todas estas pistas deben ser perseguidas desde el punto de vista experimental. Así, llama la atención que agentes causantes de proteinuria sean capaces de inducir apoptosis en otras estirpes celulares. La administración sistémica de citoquinas letales que se expresan durante el daño glomerular, como TNF y agonistas de Fas, causa lesión glomerular y proteinuria, y su antagonismo protege del daño glomerular 36-39. Ambas citoquinas inducen apoptosis en una variedad de células epiteliales 36-39. Los podocitos tiene receptores para angiotensina II 40. La angiotensina II induce apoptosis en varios tipos de células (revisado en 41). Los IECA y ARA II disminuyen la pérdida urinaria de podocitos en la nefropatía IgA 42. Además, la infusión de angiotensina II causa proteinuria y los IECA y ARA II disminuyen la proteinuria 1, 43. La diabetes ocasiona una nefropatía fundamentalmente proteinúrica 44. La hiperglucemia modifica la expresión de proteínas reguladoras de la apoptosis e induce apoptosis en células tubulares renales, células endoteliales y en EL DESTINO DE LOS PODOCITOS EN LAS NEFROPATÍAS PROTEINÚRICAS el blastocisto 45, 46. Además, se, ha demostrado que el TGFI, que tiene un importante papel en la patogenia de la nefropatía diabética 47, induce apoptosis de podocitos cultivados 34. Los radicales de oxígeno, que se producen durante la lesión glomerular, inducen proteinuria 48. Drogas antioxidantes disminuyen la proteinuria y mejoran la evolución de nefropatías caracterizadas por pérdida de podocitos y GEFS 48. Los radicales de oxígeno son también mediadores de la apoptosis 42. La ciclosporina A inhibe la apoptosis en diversas estirpes celulares 49, siendo una excepción llamativa el epitelio tubular renal, lo cual podría ser considerado un mecanismo de nefrotoxicidad 49, 50. Aunque el efecto anti-proteinúrico de la ciclosporina A se ha atribuido a sus acciones inmunosupresoras y hemodinámicas, este fármaco A tiene acciones directas sobre el podocito 51. Los podocitos no estarían indefensos frente a la apoptosis. Si bien las moléculas responsables de la defensa antiapoptótica del podocito son esencialmente desconocidas, se sabe que la lesión podocitaria in vivo resulta en un aumento de expresión de HSP27 52. Como otras proteínas de choque térmico, HSP27 tiene propiedades antiapoptóticas 53, por lo que podría ser un mecanismo endógeno de supervivencia del podocito en circunstancias adversas. Además, se ha demostrado que HSP27 juega un papel en el mantenimiento del citoesqueleto durante la lesión subletal del podocito. La defensa antiapoptótica del podocito podría ser un objetivo terapéutico en nefropatías glomerulares. Perspectivas para el futuro: un tratamiento dirigido al podocito En los últimos años se ha acumulado información que sugiere un papel fundamental del podocito en la proteinuria y en la función del glomérulo. Además, los avances en la biología del podocito van a permitir desarrollar aproximaciones preventivas y terapéuticas destinadas a influir sobre la resistencia del podocito a la lesión y sobre su capacidad de regeneración. La descripción de proteínas específicas de podocitos y la comprobación de que defectos de estas proteínas causan síndrome nefrótico abren la puerta a explorar el posible papel de polimorfismos de estas proteínas en la predisposición al desarrollo o a la progresión de nefropatías proteinúricas (fig. 2). Por otra parte, desde 1997 es posible estudiar podocitos diferenciados en cultivo, lo que permitirá abordar el efecto directo sobre el podocito de factores patogénicos de la lesión glomerular y de tratamientos existentes o potenciales. En efecto, Peter Predisposición genética Causa de nefropatía proteinúrica Mecanismos indirectos (hemodinámico...) Mecanismos directos Lesión del podocito ¿Repoblación de podocitos? Subletal (Reversible) Letal ¿Irreversible? Fig. 2.--Patogenia de la lesión del podocito. Existiría una base genética que podría causar la patología glomerular o favorecer su desarrollo ante un estímulo ambiental nocivo o podría influir sobre los factores que dañan al podocito de forma directa o indirecta o en la respuesta del podocito ante la agresión. Distinguiríamos factores que dañan al podocito de forma directa, en ausencia de la contribución de la hemodinámica glomerular y de otras células glomerulares y los que lo dañan de forma indirecta a través de estos agentes. La contribución relativa de los mecanismos directos e indirectos de lesión del podocito es, en la actualidad, desconocida. La consecuencia sería una lesión letal o subletal del podocito. No existe suficiente información sobre la capacidad de regeneración del podocito. Mundel estableció una línea de podocitos transformada condicionalmente, de tal manera que a 33° C está transformada y desdiferenciada, y se puede propagar, ya que las células epiteliales glomerulares desdiferenciadas se dividen, y a 37° C deja de estar transformada, se diferencia y cesa la división 54. Si bien desde hace años se cultivaba el epitelio glomerular 35, bajo las condiciones del cultivo los podocitos se desdiferenciaban (lo que permitía cultivarlos, ya que en su forma diferenciada no se dividen). Otro campo virgen es el de la regeneración del podocito. Los datos recientes que indican la posibilidad de regeneración del miocardio lesionado a partir de células pluripotenciales derivadas de la médula ósea y la formación de nuevas neuronas en el adulto 55, 56, hacen pensar que la pérdida de podocitos puede ser reversible si llegamos a comprender los mecanismos moleculares que regulan la diferenciación, desdiferenciación, proliferación y supervivencia del podocito. 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