La biopsia renal no siempre debe plantearse como algo indispensable para el estudio de una proteinuria en un paciente joven.
Presentamos el caso de un paciente varón de 17 años con antecedentes de asma y rinitis alérgica, que consultó inicialmente por molestias urinarias inespecíficas en el trayecto uretral. Aunque los urocultivos fueron negativos y el sedimento normal, la analítica reveló una proteinuria con un cociente proteína/creatinina de 0,41mg/mg. El paciente era un deportista que realizaba ejercicio de alta intensidad de forma habitual. En la evaluación nefrológica especializada se confirmó una función renal normal (creatinina 0,9mg/dL), una proteinuria persistente en orina de 24 horas de 0,7 gramos y un estudio de autoinmunidad y proteinograma negativos. La ecografía renal no mostró alteraciones estructurales.
Inicialmente se indicó el cese del ejercicio durante dos semanas. Al persistir la proteinuria en la misma cuantía, se inició tratamiento con candesartán (16mg/día) sin obtener respuesta tras dos meses. Ante la falta de filiación etiológica, en lugar de proceder a una biopsia renal se optó por realizar un estudio genético mediante un panel de secuenciación masiva (NGS).
El estudio identificó dos variantes en el gen CUBN: una variante patogénica (c.7906C>T; p.Arg2636Ter) y otra probablemente patogénica (c.8755+1G>A). Este hallazgo confirmó un diagnóstico de albuminuria tubular por herencia autosómica recesiva, permitiendo la suspensión inmediata del tratamiento con ARA2. En relación con el estudio familiar, se decidió no realizar el cribado genético al hermano menor (12 años) debido a que los análisis de orina no mostraban proteinuria; no obstante, se mantiene bajo estrecha vigilancia clínica. Respecto a los progenitores, al tratarse de una enfermedad recesiva y presentar el paciente variantes en heterocigosis compuesta, se asumió su condición de portadores obligados, no considerándose necesaria la confirmación molecular adicional al no existir dudas sobre la segregación.
Es necesario realizar algunas precisiones metodológicas sobre el manejo inicial. Reconocemos que no se realizó una maniobra formal de recogida de orina fraccionada para excluir la proteinuria ortostática. Esta entidad es extremadamente frecuente en la adolescencia y debería formar parte del diagnóstico diferencial sistemático.
El gen CUBN codifica la cubilina, una proteína que carece de dominio transmembrana y que requiere de la proteína amnionless (AMN) para su correcto ensamblaje y transporte a la membrana apical del túbulo proximal, formando el complejo CUBAM1. Este complejo trabaja en estrecha colaboración con la megalina (LRP2), que actúa como el motor endocítico indispensable para la reabsorción de la albúmina filtrada fisiológicamente2. Clásicamente, las mutaciones en CUBN se asociaron al síndrome de Imerslund-Gräsbeck (proteinuria y anemia megaloblástica por déficit de vitamina B12)3; sin embargo, cuando la afectación se limita a una albuminuria aislada sin otros déficits sistémicos, el cuadro se define como síndrome PROCHOB (Proteinuria, Chronic, Benign)4–6.
Un aspecto que merece matización es la heterogeneidad de las variantes del gen CUBN. Mientras que las variantes bialélicas localizadas en el extremo C-terminal del gen (como las detectadas en nuestro caso) se vinculan con una proteinuria crónica benigna y función renal preservada, debemos diferenciarlas de ciertos polimorfismos comunes (como rs1801239, rs7918972 o rs141640975). Estas variantes comunes, en contextos epidemiológicos específicos como la diabetes mellitus o en determinadas cohortes étnicas, se han asociado con una mayor susceptibilidad al desarrollo de ERC o a una progresión más acelerada7,8. Por tanto, la benignidad del síndrome PROCHOB no es extensible a todas las variaciones del gen, subrayando la importancia de una interpretación genómica precisa.
La identificación de este síndrome desafía el dogma nefrológico de que «toda proteinuria es tóxica». En las patologías glomerulares, la sobrecarga proteica en el túbulo activa cascadas inflamatorias. En el síndrome PROCHOB, la albúmina no entra en la célula tubular debido al defecto del receptor, por lo que se excreta de forma inerte sin activar toxicidad celular. Esto explica por qué estos pacientes suelen mantener una tasa de filtración glomerular estable durante décadas. No obstante, la reciente descripción de algunos casos con lesiones de glomeruloesclerosis segmentaria y focal (GSSF) en biopsias renales de pacientes con variantes patogénicas en CUBN introduce un matiz de incertidumbre que obliga a un seguimiento longitudinal cauteloso9–10.
Desde el punto de vista terapéutico, este diagnóstico es disruptivo al evitar la sobremedicación. El uso de IECA, ARA2 o iSGLT2 busca reducir la presión intraglomerular, pero en este caso la proteinuria es de origen tubular, lo que explica la nula respuesta farmacológica observada en estos pacientes. Los inmunosupresores obviamente tampoco tienen indicación.
En conclusión, ante un paciente joven con proteinuria no nefrótica, sedimento inactivo y función renal preservada, la «biopsia líquida» mediante NGS se posiciona como una herramienta de primera línea. El principal valor de este caso no radica en desplazar a la biopsia renal como estándar histórico, sino en demostrar que una adecuada caracterización fenotípica permite incorporar de forma temprana pruebas genéticas de alto rendimiento en pacientes cuidadosamente seleccionados, evitando intervenciones agresivas y tratamientos ineficaces.
