Se trata de una familia con varias generaciones afectadas por ERC con aparente patrón de herencia autosómica dominante y notable variabilidad fenotípica (tabla 1). Se construyó genograma con cinco generaciones (fig. 1).

Figura 1.

Árbol genético familiar con patrón de herencia autosómico dominante.

En la tercera generación, tres hermanos desarrollaron enfermedad renal alrededor de la cuarta década con diagnósticos distintos: nefropatía úrica asociada a hiperuricemia y gota, poliquistosis renal por quistes bilaterales en ecografía y ERC progresiva de etiología no filiada. Cinco miembros de la familia evolucionaron a enfermedad renal terminal, requiriendo tratamiento renal sustitutivo entre la cuarta y sexta décadas de la vida.

Varón de 42 años, derivado en 2008 por presencia de quistes renales bilaterales detectados en ecografía abdominal (fig. 2) y función renal normal (creatinina sérica 1,12mg/dL, filtrado glomerular estimado (FGe) 77mL/min/1,73 m2). La exploración física no reveló alteraciones cutáneas ni oftalmológicas. No refería hipoacusia. La presión arterial fue de 120/70mmHg.

Figura 2.

Imágenes de los quistes renales visualizados mediante ecografía del caso índice 1.

Ante el antecedente familiar de enfermedad quística renal y la presencia de múltiples quistes bilaterales en la ecografía (cinco a seis en riñón izquierdo y tres a cuatro en derecho; criterios de Ravine-Pei positivos), se planteó inicialmente el diagnóstico de PQRAD. Se realizó estudio genético de PKD1 y PKD2 mediante secuenciación Sanger, con resultado negativo. En ese momento (2016), el diagnóstico molecular de las nefropatías hereditarias se efectuaba de forma secuencial, orientado por el fenotipo clínico predominante.

En el seguimiento, los volúmenes renales en 2018 fueron de 330 cc (riñón derecho) y 700 cc (riñón izquierdo). En 2020, ambos riñones alcanzaban 13-14cm de longitud, con quistes de hasta 5-6cm en el riñón izquierdo y 4-5cm en el derecho, configurando un fenotipo quístico severo con nefromegalia.

Familiar, residente en otra provincia, en estudio desde los 13 años (2009) por microhematuria persistente con función renal conservada (creatinina 0,75mg/dL, FGe: 140mL/min/1,73 m2). Sin presencia de hipoacusia hasta el momento.

Ante la persistencia de hematuria y proteinuria intermitente, se realizó biopsia renal. El estudio de microscopia óptica e inmunofluorescencia no mostraron anomalías, pero el examen mediante microscopia electrónica de alta resolución reveló adelgazamiento difuso de la membrana basal glomerular, junto con áreas focales de irregularidad y laminación de la lámina densa, hallazgos sugestivos de SA en estadio temprano.

De forma prácticamente paralela, ante la sospecha de SA por hallazgos histopatológicos en el caso 2 se realizó estudio dirigido a los genes del colágeno tipo IV, mientras que para el caso 1, considerando el resultado negativo previo para PKD1/PKD2, se decidió realizar estudio genético mediante panel de 44 genes de nefropatías hereditarias utilizando NGS (Anexo I Material Suplementario).

El estudio genético identificó en ambos individuos la variante NM_000092.4: c.735+2T>C (p.?) en el gen COL4A4 en heterocigosis.

Esta variante está registrada en ClinVar con clasificación de patogénica/probablemente patogénica basada en los criterios PVS1, PM2, PP1 y PP3 según el Colegio Americano de Genética Médica y Genómica (ACMG)5.

El cribado familiar mediante búsqueda dirigida de la variante c.735+2T>C confirmó su presencia en los seis miembros afectados disponibles para estudio, todos ellos con diversos grados de afectación renal. Dos familiares asintomáticos (hijos del caso índice 1, de 12 y 14 años) resultaron negativos para la variante y presentaban análisis de orina y función renal normales.

La presencia de una variante patogénica en COL4A4 en esta familia ha dado lugar a un fenotipo diverso con microhematuria, proteinuria y quistes renales en algunos miembros. Este subtipo de SA presenta penetrancia y expresividad variables y una progresión habitualmente lenta hacia insuficiencia renal terminal. En cohortes no seleccionadas, el riesgo estimado de ERC estadio G5 es inferior al 3% a los 60 años y ligeramente mayor a los 80, mientras que en series clínicas se ha descrito progresión al estadio terminal en un 15–25% de los casos, por lo general en la séptima década2.

La tabla 2 resume los datos analíticos de los dos casos principales en el momento del diagnóstico genético y su evolución.

En el caso 1, un paciente adulto que inicia el seguimiento a los 42 años, se observa un un incremento progresivo de la proteinuria desde 0,2g/24h hasta valores en torno a 1,4g/24h tras una década, sin alcanzar rango nefrótico, acompañado de deterioro gradual del filtrado glomerular y aparición de hipertensión arterial. La hematuria, presente desde el inicio, se mantiene en valores moderados.

La ausencia de proteinuria en rango nefrótico junto con la presencia de enfermedad quística renal, contribuyeron a priorizar el estudio genético como herramienta diagnóstica.

Con el tiempo se documenta mediante audiometría una hipoacusia neurosensorial bilateral, hallazgo característico del SA. El tratamiento con un inhibidor del sistema renina-angiotensina se mantuvo a lo largo del seguimiento y probablemente contribuyó a ralentizar la progresión de la enfermedad y controlar la proteinuria.

En contraste, el caso 2 corresponde a un paciente joven que inicia el seguimiento a los 13 años y que, tras 10 años de evolución, mantiene una función renal normal. La evolución a lo largo de la década muestra un descenso del filtrado acorde con el envejecimiento fisiológico, manteniéndose dentro de la normalidad. La hematuria, presente de manera persistente pero leve, constituye el principal hallazgo, mientras que la proteinuria es mínima y no sugiere daño renal significativo. Este paciente conserva cifras tensionales normales y no presenta alteraciones auditivas. Sin embargo, dado que se trata de un individuo muy joven, no es posible predecir con certeza la evolución a largo plazo.

El diagnóstico genético permitió realizar consejo genético a la familia, identificando portadores asintomáticos que requieren seguimiento y descartando la enfermedad en dos miembros jóvenes que pueden ser considerados como potenciales donantes renales en el futuro si fuera necesario.

Este caso ejemplifica la evolución en el abordaje diagnóstico de las nefropatías hereditarias en la última década. En 2016, cuando se realizó el estudio genético inicial al caso índice, la secuenciación Sanger de genes seleccionados según el fenotipo era la estrategia habitual, caracterizada por bajo rendimiento diagnóstico, alto coste acumulado y mayor tiempo hasta la obtención de resultados.

La incorporación de la NGS revolucionó este campo al posibilitar el análisis simultáneo de múltiples genes en un único ensayo. Renkema et al. (2014) demostraron un incremento significativo en el rendimiento diagnóstico, con tasas del 30% en adultos con ERC de causa desconocida y del 55–80% en el SA7. En el ámbito de las enfermedades quísticas, se han validado paneles NGS que incluyen genes de poliquistosis (PKD1, PKD2) junto con otros asociados a fenotipos quísticos (COL4A3–5, HNF1B, UMOD), mostrando una superioridad diagnóstica frente a las estrategias dirigidas únicamente a PKD1/PKD2.

Estos hallazgos respaldan las recomendaciones actuales de emplear paneles amplios de nefropatías hereditarias o exoma clínico en pacientes con enfermedad quística renal.

La tendencia actual apunta hacia el uso del exoma clínico y la secuenciación del exoma completo como estrategias de primera línea, especialmente en casos atípicos o con paneles negativos.

El reconocimiento de la superposición fenotípica entre el tradicionalmente denominado SA autosómico dominante y la PQRAD se refleja en las guías clínicas más recientes, las guías KDIGO 2025 sobre PQRAD establecen que, en el diagnóstico diferencial de enfermedad renal quística, deben considerarse las enfermedades relacionadas con el colágeno tipo IV, particularmente cuando coexiste hematuria y alteraciones estructurales de la membrana basal glomerular. La guía recomienda considerar el estudio genético de genes COL4A en casos atípicos de enfermedad quística renal8.

Paralelamente, la guía europea sobre SA publicada por Torra et al. (2024) en Nephrology Dialysis Transplantation, enfatiza que los quistes renales pueden ser una característica presente en individuos con variantes en COL4A3, COL4A4 y COL4A5 y que existen casos documentados donde estas variantes coexisten con manifestaciones clínicas o incluso diagnóstico de PQRAD. La guía recomienda que el estudio genético mediante paneles amplios es crucial para diagnósticos precisos en presentaciones clínicas complejas2.

La biopsia renal, considerada el estándar de oro para el diagnóstico de nefropatías, es un procedimiento invasivo con riesgos que limitan su aplicación. Más allá de los riesgos asociados, presenta limitaciones diagnósticas relevantes: los hallazgos histológicos suelen ser inespecíficos, está contraindicada en ERC avanzada o enfermedad quística múltiple y no permite establecer el diagnóstico etiológico molecular específico. Torra et al. (2024) documentan que, en pacientes con ERC de causa desconocida, la biopsia no se realizó en el 70% de los casos y, cuando se efectuó, mostró con frecuencia hallazgos inespecíficos. El diagnóstico genético mediante exoma clínico permite evitar la biopsia y aportar confirmación molecular para interpretar hallazgos histológicos ambiguos9.

El diagnóstico genético mediante NGS estableció el diagnóstico etiológico molecular definitivo en ambos pacientes, evitando la biopsia en uno de ellos y demostrando su valor como alternativa no invasiva, más segura y precisa. Las guías actuales reconocen que el estudio genético puede obviar la biopsia renal en pacientes con alta sospecha de nefropatía hereditaria, reservando este procedimiento para casos en que el estudio genético no sea concluyente.

La variante c.735+2T>C se localiza en una región intrónica, específicamente en el splicing. En esta posición, el cambio de una timina (T) por una citosina (C) ocurre en el segundo nucleótido del intrón, una zona altamente conservada que forma parte del sitio donador de splicing, cuya secuencia canónica es «GT».

Las variantes que afectan las posiciones+1 o+2 de un intrón son críticas para que la maquinaria de splicing reconozca correctamente los límites entre exones e intrones. Por tanto, una alteración en esta región suele interferir con el procesamiento normal del ARN mensajero. Esto puede provocar la pérdida de un exón completo, la retención de un intrón o el uso de un sitio alternativo de empalme. El resultado probable es un ARNm aberrante que genera una proteína truncada o no funcional10.

Esta familia experimentó un «peregrinaje diagnóstico» de más de dos décadas, reflejando las limitaciones de las estrategias diagnósticas previas a la era de NGS. Este retraso tuvo múltiples consecuencias adversas:

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  Ausencia de consejo genético adecuado: los miembros de la familia no pudieron tomar decisiones informadas sobre planificación familiar ni realizar cribado dirigido a identificar familiares en riesgo.

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  Procedimientos diagnósticos innecesarios y no exentos de riesgo: La incertidumbre diagnóstica condujo a múltiples estudios y en el caso índice 2, una biopsia renal que podría haberse evitado con diagnóstico genético temprano.

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  Impacto psicosocial: la falta de diagnóstico definitivo genera ansiedad e incertidumbre en pacientes y familias.

Schott et al. (2025)11 documentaron que, en pacientes adultos con ERC de causa genética, la mediana de tiempo desde el primer diagnóstico de ERC hasta la evaluación genética fue de 10,4 años, con muchos pacientes progresando a enfermedad renal terminal antes de recibir diagnóstico molecular. Nuestro caso refleja esta realidad, destacando la necesidad de integrar el estudio genético más tempranamente en la evaluación de pacientes con ERC, particularmente cuando existe historia familiar o características fenotípicas atípicas.

En resumen, la heterogenidad clínica en pacientes con variantes en heterocigosis en COL4A3/COL4A4 pone de manifiesto la necesidad de incorporar de forma sistemática las técnicas genéticas en el diagnóstico de las nefropatías hereditarias, con el fin de evitar retrasos que tengan implicaciones clínicas y de facilitar tanto el asesoramiento reproductivo como el acceso a ensayos clínicos.