La amiloidosis sistémica AA es una entidad clínico / patológica secundaria a las condiciones inflamatorias crónicas, caracterizada por el depósito de fibrillas insolubles de proteína sérica amiloide A (SAA) en los tejidos1–3. El riñón es el órgano más frecuentemente afectado, manifestándose habitualmente como síndrome nefrótico y, en algunos casos, evolucionando a insuficiencia renal terminal4.

Los tumores del estroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST), son neoplasias infrecuentes del tracto digestivo, cuya localización más frecuente es el estómago, seguido del intestino delgado. La mayoría de ellos presentan mutaciones en el gen c-KIT (70-85%) o PDGFRA (5-10%)6. Aunque se han reportado casos de coexistencia de GIST y amiloidosis AA7–9, la relación causal entre ambas entidades no está claramente establecida.

Presentamos el caso de una mujer de 64 años, sin antecedentes patológicos de interés, diagnosticada de un GIST duodenal con carcinomatosis peritoneal.

La clínica de inicio fue anemia y síndrome tóxico, con función renal conservada (creatinina 80μmol/l) e hipoalbuminemia de 26g/l, sin estudio de orina inicialmente. La proteína C reactiva (PCR) al diagnóstico fue de 135mg/l. No se disponía de determinaciones de SAA. Por tomografía computarizada (TC) abdominal se objetivó una masa duodenal de gran tamaño (19×15cm), de aspecto heterogéneo y con áreas de necrosis, en contacto con vesícula biliar, cabeza pancreática y múltiples asas de intestino delgado. Se observaron múltiples implantes peritoneales en pelvis, omento mayor y canal parietocólico izquierdo.

Por el síndrome tóxico se inició tratamiento con dexametasona 4mg/día, con mejoría clínica. Se realizó biopsia que fue compatible con GIST, con un índice proliferativo (Ki-67) del 2%, y mediante estudio molecular por secuenciación masiva se detectó una variante patogénica en el exón 11 del gen c-KIT. Con el diagnóstico de GIST duodenal con extensa diseminación peritoneal y mutación en el exón 11 de c-KIT (mutación sensible a imatinib), se inició tratamiento con imatinib 400mg/día.

Como complicación a destacar, presentó una diabetes mellitus (DM) tras el inicio de la corticoterapia, que precisó inicio de tratamiento con insulina a dosis bajas y sitagliptina, con buen control metabólico (HbA1c 5,6%).

Cuatro meses después del diagnóstico, la paciente presentó un fracaso renal agudo con síndrome nefrótico con edemas, creatinina 217μmol/l, hipoalbuminemia 18g/l, estudio de orina con cociente proteína / creatinina 53g/g y albúmina / creatinina 24g/g y microhematuria isomórfica (14 hematíes / campo) en contexto de sondaje vesical. Asociaba anemia normocítica normocrómica (hemoglobina 79g/l) sin trombocitopenia ni datos de hemólisis, con TSH, folato y vitamina B12 en rango, ferritina de 354μg/l y sideremia de 2,4μmol/l, sugiriendo perfil inflamatorio. La PCR en ese momento era de 152mg/l. A pesar de haberse observado un discreto descenso inicial tras el inicio de imatinib, los valores de PCR se mantuvieron persistentemente elevados durante el seguimiento. Tampoco en este momento se disponía de niveles de SAA. Ante la situación clínica, se suspendió temporalmente imatinib y se decidió ingreso en nefrología para esclarecer la causa del deterioro renal.

Se encontraba hemodinámicamente estable, con presión arterial 123/70mmHg y glucemia de 93mg/dl, eupneica y con diuresis preservada (>0,8ml/kg/h). El estudio seroinmunológico no mostró alteraciones: proteinograma sin componente monoclonal, cadenas ligeras libres e inmunoglobulinas en rango, C3 y C4 normales y anticuerpos anti-PLA2R<2U/ml. Se realizó una biopsia renal ecoguiada, sin complicaciones.

Durante el ingreso, presentó deterioro progresivo de función renal, oliguria refractaria a tratamiento diurético y derrame pleural, por lo cual requirió inicio de hemodiálisis. Por elevado riesgo trombótico se realizó una angio-TC, que mostró disminución de la densidad de las lesiones y discreta reducción del tamaño tanto del tumor primario como de los implantes peritoneales, objetivándose cambios compatibles con efecto del tratamiento, aunque la magnitud de la reducción tumoral fue inferior a la requerida para establecer respuesta parcial según RECIST 1.1.10 Se detectó trombosis venosa profunda en extremidad inferior izquierda y trombosis de vena cava inferior con extensión a venas renales bilaterales, por lo que se inició anticoagulación a dosis terapéuticas. Dado que la enfermedad oncológica mantenía signos de respuesta radiológica y no existían datos que sugirieran que la amiloidosis fuese secundaria al tratamiento, se decidió continuar con imatinib al considerarse la opción terapéutica de mayor eficacia. Las líneas posteriores disponibles en GIST presentan, en general, menor probabilidad de respuesta y se basan fundamentalmente en fármacos con actividad antiangiogénica, cuyo perfil de toxicidad no resultaba el más adecuado en la situación clínica de la paciente.

La biopsia renal mostró 10 glomérulos, todos con depósitos de material eosinófilo en mesangio y en algunos vasos del intersticio. Dicho material era PAS positivo y plata negativo, con rojo Congo y anticuerpo anti-amiloide A positivos. También se evidenció inflamación intersticial con necrosis tubular aguda. La inmunofluorescencia fue negativa. El diagnóstico fue de amiloidosis AA con necrosis tubular aguda11 (fig. 1).

Figura 1.

A-D) Glomérulo con depósito mesangial de material eosinófilo amorfo por hematoxilina-eosina (A), no argirofílico con la tinción de plata-metenamina (B). El rojo Congo muestra positividad de dichos depósitos a nivel mesangial (C), confirmando depósito de amiloide AA por inmunohistoquímica (D). Magnificación ×400.

Aunque en la revisión histológica de la masa tumoral no se obtuvo tejido suficiente para valorar de manera concluyente la presencia de amiloide, se interpretó la amiloidosis como secundaria al GIST, en el contexto de una neoplasia de gran tamaño asociada a una marcada inflamación sistémica, buen control metabólico de DM corticoidea de diagnóstico reciente y ausencia de otros procesos inflamatorios identificables; por ello, se decidió reiniciar el tratamiento con imatinib.

La paciente continuó en hemodiálisis sin recuperación de la función renal ni mejoría del síndrome nefrótico. Durante la hospitalización, presentó complicaciones graves, entre ellas una bacteriemia por Staphylococcus aureus secundaria a flebitis y un sangrado masivo de la masa tumoral, que se manifestó como hematemesis. La paciente falleció a los 4 meses del diagnóstico del GIST.

La asociación entre GIST y amiloidosis AA se ha documentado en la literatura en 3 ocasiones:

El primer caso de Jaakkola et al.7 describen un varón de 59 años, con DM tipo 2, de 9 años de evolución, que presentó fracaso renal agudo y síndrome nefrótico con proteinuria de 34g/24h a los 4 días de resección de una masa pélvica de 8,5cm adherida al recto, vejiga y próstata. Resultó ser un GIST con alto índice mitótico y múltiples lesiones necróticas, con tinción rojo Congo positiva en vasos de pared vesical y recto. La biopsia renal mostraba amiloide en el glomérulo, intersticio y vasos, con tinción con suero anti-AA positiva. A pesar de la resección quirúrgica, a los 3 meses la proteinuria permaneció masiva y el deterioro de función renal implicó el inicio de hemodiálisis. El paciente permaneció sin metástasis ni recidivas en 18 meses de seguimiento. El caso comparte un cuadro clínico y un tiempo hasta terapia renal sustitutiva similar al previamente descrito. Sin embargo, en este caso el paciente presentaba otras potenciales causas de amiloidosis AA: obesidad mórbida (IMC: 48) y gota, que pueden aumentar la SAA de forma concomitante32,33.

El segundo caso publicado por Overstreet et al.8 describen el depósito de amiloide en bazo y glándula adrenal tras la resección de un GIST gástrico en un varón de 69 años, con metástasis en hígado a los 6 meses de intervención. Sin embargo, no detalla los antecedentes patológicos del paciente o el cuadro clínico presentado.

En el caso más reciente de Muñiz-Pacios et al.9 describen a un varón de 64 años con GIST gástrico de alto riesgo, con depósito de amiloide AA en las biopsias del tumor y de la mucosa gástrica y colónica. Posteriormente, presentó síndrome nefrótico con microhematuria, sin poder realizar biopsia renal por la gravedad del cuadro clínico. Dados los resultados de las biopsias intestinales, se asumió el diagnóstico de amiloidosis renal, por lo que, además de resección del tumor, se inició imatinib a los 15 meses del diagnóstico. Sin embargo, a los 19 meses inició hemodiálisis por progresión de la enfermedad renal crónica.

Estos casos comparten la presencia de GIST de gran tamaño, alto índice mitótico y áreas de necrosis, sugiriendo una mayor inflamación sistémica y producción de SAA. Sin embargo, la fisiopatología de la asociación entre GIST y amiloidosis AA necesita más estudio.

En nuestro caso, siguiendo los criterios clínicos propuestos por Bharati et al., no fue posible confirmar la presencia de amiloide en el tejido tumoral debido a las limitaciones de la muestra disponible, ni evaluar una eventual mejoría tras la resección, dado el carácter irresecable del tumor. No obstante, el GIST se considera la causa más probable de la amiloidosis AA en este contexto por la estrecha relación temporal entre la progresión tumoral y el deterioro renal, la elevada agresividad biológica del tumor —con extensas áreas necróticas y alto índice proliferativo— y la presencia de una intensa respuesta inflamatoria sistémica persistente, en ausencia de otras causas de inflamación crónica clínicamente identificables tras una evaluación exhaustiva.

El diagnóstico reciente de DM secundaria al uso de corticoides, junto con un adecuado control metabólico durante el ingreso, hacen poco probable su contribución significativa al desarrollo de la amiloidosis o al deterioro renal observado. Por otro lado, la trombosis de la vena cava inferior con extensión a ambas venas renales, interpretada como una complicación del síndrome nefrótico y del estado protrombótico asociado a la neoplasia, así como la necrosis tubular aguda evidenciada en la biopsia renal —posiblemente en el contexto de un síndrome nefrótico especialmente agresivo—, probablemente actuaron como factores concomitantes que contribuyeron al rápido empeoramiento de la función renal y a la necesidad de hemodiálisis, más que como causas primarias independientes.

Aunque infrecuente, el GIST es una causa de amiloidosis AA, con consecuencias renales potencialmente graves. Este caso subraya la importancia de incluir la amiloidosis AA en el diagnóstico diferencial de la afectación glomerular en los pacientes con neoplasias sólidas, especialmente aquellas con elevada carga tumoral o comportamiento biológicamente agresivo.

Los autores declaran no haber recibido financiación.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.