La hiponatremia es el trastorno hidroelectrolítico más frecuente en la práctica clínica1,2, con una prevalencia hospitalaria que oscila entre el 13 y el 30%3,5, con cifras aún más elevadas en pacientes críticos o con insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática o insuficiencia renal. Aunque en ocasiones puede ser asintomática, se ha demostrado que incluso descensos leves de la natremia pueden asociarse con complicaciones clínicas relevantes, como deterioro cognitivo, aumento del riesgo de caídas y fracturas, prolongación de la estancia hospitalaria, reingresos y aumento de la mortalidad, especialmente en pacientes de edad avanzada y con comorbilidades6-8. Por tanto, la importancia de la hiponatremia radica no solo en su frecuencia, sino también en sus consecuencias clínicas y en la necesidad de identificar su etiología subyacente. Entre sus múltiples causas se encuentra la hiponatremia asociada a fármacos (HAF), que constituye una entidad de gran interés por su frecuencia9,10 y por su carácter potencialmente prevenible. La HAF se origina por distintos mecanismos fisiopatológicos, algunos todavía no bien esclarecidos7,8,11, y suele afectar a pacientes con varios factores de riesgo, como edad avanzada, malnutrición, bajo peso corporal, enfermedad renal crónica y polifarmacia, todos ellos frecuentes en los pacientes ingresados en los servicios de Medicina Interna (MI).

Los grupos farmacológicos más comúnmente implicados incluyen los diuréticos tiazídicos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los antiepilépticos y los antipsicóticos, además de algunos antibióticos como las sulfonamidas, fluoroquinolonas o el linezolid12-15. La amplia utilización de estos medicamentos en la práctica clínica, junto con el envejecimiento de la población y la polimedicación, explican la creciente relevancia de la HAF.

Desde el punto de vista clínico, la HAF representa un reto diagnóstico y terapéutico. El diagnóstico se basa en una revisión detallada de la historia clínica y farmacológica, una evaluación integral del paciente y la realización de pruebas específicas, entre ellas osmolaridad plasmática y urinaria, sodio urinario y estudios de función tiroidea o suprarrenal16,19. El tratamiento debe orientarse, siempre que sea posible, a la retirada del fármaco causal y al manejo específico de la hiponatremia en función de la gravedad y la sintomatología acompañante.

Pese a su relevancia, la evidencia disponible sobre la HAF es todavía limitada. La mayoría de los estudios se han centrado en poblaciones muy específicas, como pacientes psiquiátricos, oncológicos o geriátricos, o han analizado un solo grupo farmacológico. Existen pocos datos sobre la prevalencia hospitalaria y las características clínicas de la HAF en los servicios de MI10, donde se atiende a pacientes pluripatológicos con evoluciones clínicas complejas y tratamientos múltiples. En este contexto, cobra relevancia contar con estudios que describan su prevalencia hospitalaria y la tipología de los pacientes ingresados en MI, con el fin de optimizar su detección y manejo.

Con estas premisas, el objetivo de este trabajo es estimar la prevalencia hospitalaria de HAF, describir los fármacos implicados, la gravedad y la evolución de la HAF a partir de la información recogida retrospectivamente de los informes de alta del año 2023 en un hospital de tercer nivel de la Comunidad de Madrid. Además, como objetivos secundarios, se planteó comparar las características clínicas, analíticas, diagnósticas, terapéuticas y evolutivas de los pacientes según si la HAF constituía el motivo principal de ingreso o un diagnóstico secundario, así como analizar si el número de fármacos implicados se asociaba con diferencias en la gravedad de la hiponatremia, la sintomatología, los reingresos y la mortalidad durante el seguimiento.

Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo en el Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, hospital de tercer nivel de la Comunidad de Madrid. El estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Fundación Jiménez Díaz (código de aprobación: EO050-25_FJD). Todos los procedimientos se realizaron de acuerdo con los principios éticos establecidos en la Declaración de Helsinki.

Se solicitó al servicio de Documentación Clínica un listado con los pacientes mayores de 18 años ingresados en MI desde el 1 de enero al 31 de diciembre del 2023, en los que en el informe de alta figurara el diagnóstico de hiponatremia, ya fuera como motivo del ingreso (diagnóstico principal) o como diagnóstico añadido al motivo del ingreso (diagnóstico secundario). El único criterio de exclusión fue la edad inferior a 18 años. A partir de ese listado, se revisaron las historias clínicas y se identificaron los casos de HAF.

Se consideró HAF cuando: 1) la hiponatremia había sido atribuida a fármacos en el informe de alta o, 2) si no constaba causa de la hiponatremia, se revisó la historia clínica y farmacológica, considerándose HAF cuando coexistía hiponatremia con exposición a uno o más fármacos potencialmente inductores en el momento del diagnóstico, sin otra causa alternativa que explicara el episodio. Los casos revisados en los que constaba una causa no farmacológica para la hiponatremia fueron excluidos. Para descartar otras causas de hiponatremia se revisaron, según disponibilidad clínica y analítica en cada caso, la situación volémica, la función renal, el estudio tiroideo, la osmolaridad plasmática, la osmolaridad urinaria o los iones en orina y el estudio suprarrenal. La revisión de las historias clínicas se realizó a través del programa Casiopea, el sistema de información hospitalaria. Se recogieron las variables clínicas, analíticas y farmacológicas que se detallan a continuación:

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  Características del paciente: edad, sexo, hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), dislipidemia (DL), obesidad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad renal crónica (ERC), cardiopatía o hepatopatía.

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  Ingreso: el diagnóstico principal del ingreso, estancia, natremia al ingreso, natremia mínima durante la hospitalización, natremia al alta, creatinina plasmática al ingreso, situación volémica inicial, alteraciones hidroelectrolíticas asociadas (potasio, calcio, magnesio y pH) y solicitud de pruebas complementarias como la osmolaridad plasmática iones en orina, estudio tiroideo o suprarrenal.

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  Fármacos: fármaco o fármacos implicados, contabilizándose el número total de fármacos implicados por paciente, agrupados según la familia farmacológica a la que pertenecían.

La hiponatremia se clasificó según su gravedad en: leve (130-135 mEq/l), moderada (125-129 mEq/l) y grave (< 125 mEq/l)1. También se estratificó según su evolución temporal en aguda, crónica o de instauración desconocida. Según la información previa disponible en la historia clínica, se consideró aguda cuando existía un análisis en las 48 h previas con normonatremia, crónica si 48 h antes mostraba hiponatremia, y de instauración desconocida cuando no había controles previos para establecer la velocidad de instauración1. Asimismo, se recogió la situación volémica inicial, determinada a partir de la exploración física del paciente, sus constantes vitales y la valoración clínica registrada en la historia, y se clasificó como euvolémica, hipovolémica o hipervolémica. En los pacientes que presentaban hiponatremia al ingreso se consideró que la hiponatremia era de origen extrahospitalario o domiciliario, mientras que aquellos que ingresaron con ausencia de hiponatremia y desarrollaron esta durante el ingreso se consideró hiponatremia de origen hospitalario. En función de la sintomatología, se consideró hiponatremia sintomática cuando en la historia clínica constaban manifestaciones atribuibles a la misma, como mareo, náuseas, vómitos, cefalea, confusión, disfunción cognitiva, inestabilidad de la marcha, convulsiones o disminución del nivel de consciencia.

Se calculó la diferencia entre la natremia al alta y la natremia en el momento del ingreso (Δ natremia 1) y también entre la natremia al alta y la más baja registrada durante la estancia hospitalaria (Δ natremia 2).

Se recogieron las medidas terapéuticas aplicadas durante el ingreso para el manejo de la HAF, incluyendo suspensión del fármaco causal, restricción hídrica, suero salino fisiológico, suero salino hipertónico, diuréticos/furosemida, suplementos de sal y urea; posteriormente, los pacientes se clasificaron en función del número de medidas terapéuticas aplicadas.

Finalmente, se registraron los reingresos durante el año 2023, así como la mortalidad, tanto durante la hospitalización como en el seguimiento anual.

Durante el año 2023, se registraron 5.053 ingresos en MI. Se identificó a 698 pacientes diagnóstico de hiponatremia, lo que representa un 13,8% del total de los ingresos, considerando tanto diagnósticos principales como secundarios. De ellos, en 159 (22,7%) la hiponatremia se atribuyó a fármacos, lo que representa el 3,1% del total de los ingresos en MI, si bien solo en 55 la HAF fue el motivo de ingreso, lo que constituye el 1% de los ingresos en MI en nuestro hospital.

Fármacos asociados con la hiponatremia

Se identificaron 39 fármacos diferentes como potenciales desencadenantes de la HAF, pertenecientes a distintas familias farmacológicas: diuréticos, antidepresivos, antiepilépticos, psicofármacos, inhibidores de la bomba de protones y opioides, de las cuales las 3primeras fueron las más frecuentes.

En la tabla 4 se recoge la información detallada de los fármacos, con una frecuencia de implicación variable. La familia de los diuréticos fue la más frecuentemente implicada, dentro de esta, el subgrupo de los diuréticos tiazídicos tuvo un papel predominante con 90 casos (56,6%). Los antidepresivos representaron 73 (45,9%) de los casos. Entre ellos, los ISRS fueron los más frecuentes, especialmente sertralina, escitalopram y fluoxetina. La tercera familia en frecuencia fue la de los antiepilépticos, con 36 (22,6%) casos. Finalmente, se identificaron 2pequeños grupos: inhibidores de la bomba de protones y opioides.

La figura 1 muestra la distribución de la gravedad de la hiponatremia según la familia farmacológica implicada. En las familias más frecuentemente involucradas predominó la hiponatremia moderada o grave. Así, de los episodios con diuréticos 43 (38,1%) fueron moderados y 55 (48,7%) graves; entre los asociados a antidepresivos, 15 (39,5%) fueron moderados y 18 (47,4%) graves, y en psicofármacos, las formas moderadas y graves correspondieron respectivamente a 16 (44,4%) y 16 (44,4%) casos.

Figura 1.

Distribución de fármacos por familia farmacológica. Cada barra representa el 100% de los casos con implicación de cada familia farmacológica. La n de cada familia corresponde al número de casos con al menos un fármaco de dicha familia. Los porcentajes se calcularon dentro de cada familia. Cuando un mismo paciente recibía más de un fármaco de la misma familia, esta se contabilizó una sola vez, para evitar sobrestimar su frecuencia.

IBP: inhibidores de la bomba de protones.

En cuanto al número de fármacos implicados por paciente, en 93 casos (58,5%) se identificó un único fármaco causal, mientras que en 66 pacientes (41,5%) se consideró implicado más de un fármaco: 46 pacientes con 2fármacos (28,9%), 13 con 3(8,2%), 5 con 4(3,1%) y 2 con 5(1,3%). La tabla 7 recoge las características según el número de fármacos implicados. Puede observarse que los pacientes con más de un fármaco implicado presentaron hiponatremias más graves, así como mayor número de reingresos y mayor mortalidad en el seguimiento. Sin embargo, no hubo diferencias significativas en la sintomatología.

Este estudio ofrece una visión amplia de la HAF en un servicio de MI de un hospital de tercer nivel durante un año. La HAF representó el 22,7% de las hiponatremias registradas y estuvo presente en el 3% de los ingresos, siendo motivo principal de hospitalización en el 1% del total de los pacientes ingresados en MI. Aunque estas cifras puedan parecer modestas, suponen una carga relevante si se considera que la hiponatremia afectó al 13,8% de los ingresos.

Es importante considerar que, dado el carácter retrospectivo del trabajo algunos episodios leves pudieron no haberse incluido, lo que podría contribuir a la menor prevalencia observada en comparación con otras series hospitalarias (15-30%)1-3. En este sentido, se ha descrito que la hiponatremia puede estar infrarrepresentada en los informes de alta y que las series identificadas mediante cribado analítico sistemático de sodio detectan prevalencias más altas19,20. Asimismo, Liamis et al. ya subrayaron el papel de los fármacos como causa frecuente, pero a menudo poco reconocida de hiponatremia. Pese a ello, la evidencia disponible sobre la HAF sigue siendo limitada. La mayoría de los estudios previos han analizado poblaciones muy específicas —como pacientes psiquiátricos, oncológicos o geriátricos— o se han centrado únicamente en un grupo farmacológico concreto, lo que dificulta extrapolar sus resultados a los servicios de MI, donde los pacientes suelen ser pluripatológicos y polimedicados. Esta falta de estudios centrados en pacientes ingresados en Medicina Interna también ha sido señalada en la literatura reciente10, por lo que nuestro trabajo aporta información relevante.

Nuestros resultados muestran que la mayoría de los pacientes con HAF eran mujeres de edad avanzada con elevada carga de comorbilidad, en especial HTA, DL e ICC. Este perfil coincide con lo descrito en otras series, que señalan el sexo femenino, la edad avanzada y la polifarmacia como factores frecuentemente asociados a la HAF8,11,17,19. En la mayor parte de los casos, la HAF no fue el motivo principal de ingreso. Las infecciones, especialmente la neumonía, fueron la causa más frecuente, y representaron el 30% de estos ingresos. La neumonía se ha asociado a hiponatremia mediante diferentes mecanismos: secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH), respuesta inflamatoria sistémica y alteraciones hemodinámicas21,22. En pacientes tratados con fármacos inductores de hiponatremia, estos mecanismos podrían actuar de forma simultánea y dificultar la atribución de la causa exacta23. Algo similar ocurre en pacientes con ICC, donde tanto la enfermedad como los fármacos pueden contribuir a la alteración electrolítica.

El 44% de las HAF fueron graves, una proporción superior a la descrita en estudios previos sobre hiponatremia en pacientes ingresados en servicios de MI, independientemente de la causa19. Este hallazgo podría explicarse porque los episodios leves pueden no haberse documentado en el informe de alta, lo que incrementaría de forma relativa la proporción de casos graves en nuestra serie.

Solo 22 pacientes experimentaron un empeoramiento de la natremia durante la hospitalización, lo que sugiere que, en la mayoría de los casos, la hiponatremia ya estaba presente al ingreso y que su abordaje clínico se inició durante la estancia hospitalaria, aunque la HAF no constituyera el diagnóstico principal. Aunque se observó mejoría, las natremias al alta permanecieron en rango de hiponatremia leve. Esto podría explicarse por la corrección progresiva para evitar complicaciones como la mielinólisis pontina, por la falta de normalización completa tras suspender el fármaco implicado4,24, o porque la recuperación precisara más tiempo del permitido por el ingreso hospitalario. Además, en pacientes con múltiples comorbilidades, la hiponatremia leve suele considerarse una alteración clínica menor, lo que podría favorecer que algunos pacientes fueran dados de alta antes de alcanzar la normonatremia.

En nuestra cohorte, los pacientes en los que la HAF constituyó el diagnóstico principal presentaban concentraciones de sodio más bajas, síntomas más evidentes (como confusión, caídas o convulsiones) y fueron objeto de un mayor número de intervenciones diagnósticas y terapéuticas, incluyendo estudios específicos de osmolaridad y iones en orina, así como correcciones activas con fluidoterapia. Además, en este grupo se modificó con mayor frecuencia la medicación al alta, lo que sugiere una mayor atención clínica a la HAF en ese contexto. Cuando la HAF se consideró un diagnóstico secundario, las intervenciones específicas fueron menos frecuentes. Este hallazgo es coherente con otros descritos en la literatura21,25 y sugiere la conveniencia de reforzar el reconocimiento clínico de la HAF y de disponer de protocolos que favorezcan una detección y un manejo más homogéneos en cualquier contexto.

Los fármacos implicados más frecuentes fueron los diuréticos tiazídicos, los ISRS y los antiepilépticos, en línea con lo descrito previamente1,8. Destaca además la implicación de los gabapentinoides y de la trazodona, fármacos de uso extendido en ancianos, señalados recientemente como causas emergentes de HAF13. Al analizar la gravedad según familia farmacológica, las formas moderadas y graves fueron las más frecuentes en diuréticos, antidepresivos y psicofármacos. Esta misma valoración debe interpretarse con cautela en inhibidores de la bomba de protones y opioides, dado el reducido número de casos. Un hallazgo relevante fue la asociación entre el uso simultáneo de 2o más fármacos con capacidad de inducir hiponatremia y un mayor número de reingresos y una mayor mortalidad durante el seguimiento. Este resultado podría reflejar un efecto combinado o un riesgo aditivo asociado a la exposición concomitante a estos fármacos11, especialmente en pacientes ancianos, polimedicados y con comorbilidades. Por ello, podría ser conveniente extremar la vigilancia en esta población.

En nuestra serie, la distribución de algunas intervenciones mostró relación con la situación volémica registrada. No obstante, se identificaron algunos casos discordantes, como pacientes euvolémicos tratados con suero salino fisiológico, lo que podría reflejar variabilidad en la práctica clínica habitual y un manejo no siempre plenamente ajustado al perfil fisiopatológico del episodio.

La retirada del fármaco implicado fue la estrategia más frecuente, sola o combinada con medidas como la restricción hídrica, suero salino o urea. Este abordaje coincide con lo descrito en el Hyponatremia Registry, que evidenció una notable variabilidad terapéutica en esta entidad21. No obstante, en el 23,9% de los pacientes no se aplicó ninguna intervención específica, un aspecto poco explorado en la literatura y observado en nuestra serie. Esta conducta podría estar relacionada tanto con el carácter secundario de la HAF como con la presencia de tratamientos considerados esenciales, en los que suspender la medicación podría suponer un riesgo mayor que mantener una hiponatremia leve, pese a la evidencia disponible sobre su morbilidad. La ausencia de protocolos uniformes podría haber contribuido a este manejo heterogéneo. Más de la mitad de los pacientes fueron dados de alta con cambios en su medicación; sin embargo, en muchos casos se mantuvo el fármaco causal, lo que podría dificultar la resolución completa del cuadro. Entre los pacientes que reingresaron, solo en el 50,8% se había modificado la medicación, lo que sugiere la conveniencia de revisiones periódicas y de una estrategia activa de prescripción supervisada, especialmente en pacientes ancianos y polimedicados11,17.

La tasa de reingresos fue elevada, aunque solo un 6,2% correspondió a recurrencias de HAF, lo que podría reflejar una menor incidencia de nuevos episodios tras su identificación y manejo, aunque el diseño del estudio no permite confirmarlo. La mortalidad global a un año fue del 18,9%, superior a la del total de los pacientes ingresados en MI, hallazgo compatible con la interpretación de la hiponatremia como marcador de fragilidad clínica más que como causa directa de muerte25.

Entre las fortalezas de este trabajo destacan su carácter representativo de la práctica clínica habitual, el análisis detallado de la evolución de los pacientes durante la hospitalización y al alta, y el seguimiento durante 12 meses de la tasa de reingresos y mortalidad.

Las principales limitaciones del estudio derivan de su diseño retrospectivo y monocéntrico. Al basarse en información procedente de la práctica clínica real, los resultados pueden haber infraestimado los ingresos con hiponatremia bioquímica, ya que recogen principalmente los casos clínicamente reconocidos y registrados como HAF. Además, la identificación de la HAF se basó en los informes clínicos o en la revisión de la historia clínica, sin un protocolo diagnóstico homogéneo que permitiera descartar de forma sistemática otras causas de hiponatremia en todos los pacientes. Por ello, no puede descartarse completamente la contribución de otras etiologías, especialmente en una población con elevada comorbilidad y con una alteración potencialmente multifactorial. En consecuencia, los resultados deben interpretarse como una aproximación a los episodios de hiponatremia clínicamente atribuidos a fármacos en la práctica habitual, sin que el diseño retrospectivo permita confirmar de forma definitiva una relación causal farmacológica.

Además de esta limitación diagnóstica, la valoración de algunos aspectos cruciales en el manejo de la hiponatremia pudo verse condicionada por la información disponible en los informes de alta y por la realización no sistemática de estudios bioquímicos útiles para su clasificación y tratamiento. Esto aplica a la valoración de la sintomatología, dado que síntomas leves pudieron no recogerse o no atribuirse a la hiponatremia; a la velocidad de instauración, que no pudo determinarse en la mayoría de los casos; y a la realización de pruebas diagnósticas determinantes, como osmolaridad plasmática o iones en orina. También se observó una gran heterogeneidad en el abordaje terapéutico y persistencia de hiponatremia no corregida al alta. Aunque podríamos haber obviado la publicación de estos datos, consideramos que nuestro estudio tiene valor como muestra de la práctica clínica habitual en un entorno real, en pacientes de alta complejidad, y pone de manifiesto una posible infravaloración de esta entidad en determinados contextos asistenciales. Sería útil contar en el futuro con estudios prospectivos empleando algoritmos diagnósticos estandarizados, además de ampliar la investigación a otros servicios como Cardiología o Geriatría, y desarrollar herramientas de identificación precoz y protocolos de manejo adaptados a pacientes ancianos y polimedicados.

La HAF fue una causa frecuente y clínicamente relevante de hiponatremia en pacientes ingresados en servicios de MI, especialmente en mujeres de edad avanzada y polimedicadas. Los fármacos más implicados fueron los diuréticos tiazídicos, los antidepresivos y los antiepilépticos, y la combinación de 2o más fármacos con capacidad de inducir hiponatremia se asoció con más reingresos y mayor mortalidad en el seguimiento. Cuando la hiponatremia figuró como diagnóstico principal en el informe de alta, se observaron con mayor frecuencia intervenciones diagnósticas y terapéuticas específicas, mientras que en los diagnósticos secundarios estas medidas fueron menos frecuentes. Estos hallazgos sugieren la conveniencia de revisar de forma sistemática la medicación y de disponer de protocolos claros que favorezcan un manejo más homogéneo.

Este estudio no recibió financiación. No se obtuvo ninguna ayuda específica de agencias del sector público, empresas del sector privado ni organizaciones sin ánimo de lucro.

Todos los autores tuvieron acceso a los datos completos del estudio, participaron en el diseño de la investigación y contribuyeron a la redacción y revisión crítica del manuscrito, aprobando la versión final para su publicación.

Los datos que respaldan los resultados de este estudio están disponibles previa solicitud justificada a la autora de correspondencia.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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