El auge del empleo del trasplante de progenitores hematopoyéticos como terapia en diversas afecciones hematológicas genera un aumento de los casos de enfermedad de injerto contra receptor (EICR) y de la patología nefrológica asociada. Tras los estudios de los últimos años, la fisiopatología de la EICR crónica (EICRc) se fundamenta en una disregulación inmune principalmente humoral, que justificaría la aparición de enfermedades asociadas a inmunocomplejos de características similares a las nefropatías primarias. Presentamos el caso de una paciente con nefropatía membranosa asociada a EICR con positividad para anticuerpos antiPLA2r solamente en tejido renal. Creemos que este caso es de interés para Nefrología y sus lectores por sus implicaciones en dos entidades de creciente estudio, la nefropatía membranosa primaria y la EICRc, con una presentación ligeramente diferente de la habitual y que puede aportar connotaciones fisiopatológicas y en la categorización de la gravedad.

El incremento de las opciones terapéuticas en las enfermedades hematológicas y la extensión del uso del trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) han condicionado una mayor supervivencia de estos pacientes, con el consiguiente aumento de la patología nefrológica asociada. En los últimos años se han producido avances en el conocimiento de la enfermedad injerto contra receptor crónica (EICRc), en la que una disregulación inicial de la inmunidad celular evoluciona hacia una fase caracterizada por alteraciones de la inmunidad humoral, a diferencia de la forma aguda, predominantemente mediada por mecanismos celulares.

En este contexto, presentamos el caso de una paciente con nefropatía membranosa (NM) mediada por anticuerpos anti-PLA2R, concomitante con manifestaciones de EICRc, junto con una revisión de la literatura y una reflexión sobre el enfoque terapéutico basado en los conocimientos fisiopatológicos actuales.

Mujer de 49 años, exfumadora, con rinitis alérgica, posible asma e hipotiroidismo subclínico, diagnosticada dos años antes de su valoración en Nefrología de leucemia mieloblástica aguda NPM1 mutada. Recibió tratamiento de inducción con citarabina e idarubicina, seguido de ciclos de consolidación con citarabina a altas dosis.

Posteriormente se realizó trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos de donante no emparentado tras acondicionamiento mieloablativo con ciclofosfamida y busulfán, con profilaxis de EICR mediante ciclosporina y metotrexato. Durante el seguimiento hematológico se realizó retirada progresiva de la inmunosupresión.

Aproximadamente un año tras el trasplante, fue valorada en Ginecología por sequedad vaginal y dispareunia, diagnosticándose manifestaciones compatibles con EICRc en forma de liquen escleroatrófico vulvar.

Cinco meses antes del ingreso en Nefrología consultó en atención primaria por edema en miembros inferiores, objetivándose hipercolesterolemia como única alteración analítica relevante (sin estudio urinario en ese momento) y presión arterial normal. Se instauró tratamiento hipolipemiante y diurético de asa, con progresión del edema a pesar del mismo, por lo que la paciente acudió a Urgencias e ingresó para estudio.

Como medicación habitual, recibía: levocetirizina 5mg/24h, ácido fólico 5mg/24h, hidroferol 0,266mg cada 15días, zolpidem 10mg/24h y betahistina 8mg/24h.

Al ingreso se realizaron los siguientes estudios complementarios:

Se establece el diagnóstico de síndrome nefrótico (SN) de aproximadamente cinco meses de evolución, en probable relación con NM. Se inicia tratamiento antiproteinúrico con inhibidores del sistema renina-angiotensina e iSGLT2, junto con anticoagulación y corticoterapia oral a dosis de 1mg/kg/día.

Tras confirmación histológica, se inicia tratamiento con rituximab (1g intravenoso los días1 y15), con descenso progresivo de la corticoterapia.

En la última revisión, a los cinco meses del inicio del tratamiento con rituximab, la paciente presenta descenso progresivo de la proteinuria hasta 4,88g/24h, con recuperación de la hipoalbuminemia, lo que permitió la suspensión de la anticoagulación. La función renal se ha mantenido estable durante todo el seguimiento.

El aumento en los últimos años del empleo del TPH para el tratamiento de diversas hemopatías ha mejorado la supervivencia de estos pacientes, con el consiguiente incremento de la patología crónica asociada. Un elevado porcentaje de ellos desarrolla EICRc, entidad de caracterización relativamente reciente.

Aunque la afectación renal es infrecuente en este contexto, y las lesiones mayoritariamente descritas son túbulo-intersticiales y vasculares1, la afectación glomerular no es infrecuente, pudiendo afectar hasta al 1-2% de los pacientes con EICRc2. Existen múltiples comunicaciones de pacientes con SN asociado al TPH y a la EICRc3,4. A pesar de ello, esta afectación no está incluida entre las manifestaciones definitorias de la EICRc. Desde el consenso NIH20205, el SN se ha descrito como una posible manifestación de la EICRc en el contexto de afectación concomitante o reciente de otros órganos, lo que amplía el espectro clínico de la enfermedad.

Los avances en el conocimiento de la patogenia de la EICRc han puesto de manifiesto la implicación de la inmunidad humoral en este proceso6,7, lo que podría justificar la aparición de enfermedades mediadas por autoanticuerpos, como el penfigoide ampolloso, ya descrito en la literatura8.

La NM es una causa frecuente de SN, caracterizada por depósitos subepiteliales de inmunocomplejos. El receptor de la fosfolipasa A2 de tipoM (PLA2R) constituye el principal antígeno identificado en una proporción sustancial de las NM primarias, y la detección de anticuerpos anti-PLA2R circulantes o depósitos glomerulares es altamente específica de esta entidad9-11.

En el caso del SN asociado a EICRc, la NM constituye la principal entidad histológica descrita12, con negatividad para anti-PLA2R sérico en la mayoría de los casos13,14. No obstante, se han comunicado casos excepcionales de pacientes con EICRc y NM con positividad sérica para anti-PLA2R, y de forma aún más infrecuente, positividad exclusiva en tejido renal, habitualmente en el contexto de EICRc grave15. En nuestro caso, a diferencia de otros estudios similares publicados, no se analizaron expresamente las subclases de IgG o el factor C4d en el tejido renal16-18.

Por ello, la identificación de nuevos antígenos diana ha sido objeto de investigación reciente. Se han propuesto diferentes dianas antigénicas implicadas en la NM asociada a EICRc, lo que refleja su heterogeneidad inmunopatogénica. Recientemente se han descrito antígenos emergentes en la NM asociada al TPH como FAT119,20, sin que estos hallazgos puedan ser evaluados en nuestro caso por no disponer de esta determinación en nuestro centro. Se ha comunicado la presencia concomitante de anti-FAT1 en casos aislados con anti-PLA2R a título bajo en tejido renal21. En nuestra paciente se objetivó una marcada positividad para anti-PLA2R en tejido renal con negatividad serológica. Dada la aparición del SN tras la manifestación de EICRc (afectación cutánea vulvar leve) y la estrecha relación temporal entre ambos procesos, se consideró más probable que la NM representase una manifestación renal de la EICRc que la coexistencia casual de una NM primaria. No obstante, la positividad para anti-PLA2R en tejido renal obliga a considerar este diagnóstico diferencial, que no puede excluirse por completo. Se han descrito casos de presentación atípica de NM en el contexto de la EICRc22,23. Nosotros planteamos el caso como una caracterizada por positividad tisular para anti-PLA2R con negatividad sérica. Este patrón ha sido descrito en la NM primaria; en el contexto de EICRc, podría explicarse por diferencias en la distribución tisular, por la formación de anticuerpos procedentes de los linfocitos del donante, o a alteraciones en la detectabilidad de autoanticuerpos en este entorno inmunológico particular.

La NM asociada a EICRc se considera una forma de NM secundaria, pero requiere tratamiento inmunosupresor específico, si bien no existe un régimen terapéutico estandarizado. En nuestro caso, la intensa positividad para anti-PLA2R en tejido renal, junto con el patrón histológico, motivó la elección de un esquema terapéutico basado en las recomendaciones de las guías KDIGO para la NM24, que contemplan el uso de rituximab como opción de primera línea. Asimismo, el creciente reconocimiento del papel de la inmunidad humoral en la fisiopatología de la EICRc ha llevado a considerar el rituximab como una alternativa terapéutica en este contexto3. Por todo ello, se consensuó con el Servicio de Hematología la instauración de tratamiento combinado con corticoides y rituximab.

A los cinco meses se observó una respuesta clínica y bioquímica parcial, con reducción de la proteinuria, recuperación de la albúmina sérica y preservación de la función renal; no obstante, persistía en proteinuria en rango nefrótico.

El seguimiento postratamiento se limita a cinco meses, por lo que no es posible establecer aún la durabilidad de la respuesta renal, la evolución definitiva de la proteinuria ni la necesidad de redosificación de rituximab u otras estrategias inmunosupresoras.

Se mantendrá monitorización estrecha de proteinuria, albúmina y función renal, con reevaluación conjunta por Nefrología y Hematología para valorar tratamiento adicional si la respuesta renal no progresa o se produce recidiva.

Siguiendo las guías NIH actuales, nuestro caso se consideraría EICRc leve25,26. Consideramos que, a la luz del conocimiento actual, se debería valorar la posibilidad de incluir la afectación renal como aspecto a valorar en la clasificación de la EICRc.

Los autores declaran que no han recibido financiación para la elaboración de este artículo.

Los autores declaran que han recabado el consentimiento informado de la paciente según el protocolo de la comisión de investigación de su institución sanitaria.

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses con el presente caso.