Effets pléïotropes du sévélamer, précurseur d’agent chélateur de la voie intestinale

Résumé

Le nombre de patients souffrant d’une maladie rénale chronique (MRC), avec ses pathologies associées, a augmenté de façon majeure dans le monde entier au cours des dernières années. Aussi, de nombreuses études expérimentales et cliniques ont examiné, au cours de la dernière décennie, les mécanismes impliqués, en particulier pour expliquer la forte augmentation de mortalité cardiovasculaire. L’hyperphosphatémie est un problème majeur chez ces patients aux stades avancés de la MRC, et elle est associée aux complications de celle-ci, particulièrement les maladies cardiovasculaires. Le sévélamer est un agent chélateur du phosphate qui permet de mieux contrôler l’hyperphosphatémie, tout comme les autres chélateurs du phosphate, mais il exerce en plus des effets pléïotropes comme la correction de certaines anomalies du métabolisme lipidique et la clairance de plusieurs toxines urémiques. Les effets exercés par le sévélamer dans la lumière intestinale soulignent l’importance de la voie intestinale dans la toxicité urémique et ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour la prise en charge de la MRC et de ses complications.

Abstract

The number of patients with chronic kidney disease (CKD) with its associated complications has increased dramatically worldwide in recent years. Therefore, many experimental and clinical studies have examined over the last decade the mechanisms involved, in order to explain the sharp increase in cardiovascular mortality. Hyperphosphatemia is a major problem in these patients especially at advanced stages of CKD, and it is associated with cardiovascular and mineral complications in these patients. Sevelamer is a phosphate binder that allows a better control of hyperphosphatemia, like other phosphate binder agents, but it has additional pleiotropic effects such as correcting certain abnormalities of lipid metabolism and clearance of several uremic toxins. These effects of sevelamer, restricted to the intestinal lumen, underline the importance of intestinal pathway in CKD and open the way to new therapeutic strategies for the management of the CKD and its complications.

Introduction

Le nombre de patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) a augmenté de façon majeure dans le monde entier au cours des dix dernières années. Fin 2003, environ 1,1 million de personnes souffraient d’une insuffisance rénale terminale (IRT) et étaient traitées par dialyse périodique [1]. En France, on comptait 37 430 malades traités par dialyse en 2010 (en augmentation de 12 % depuis 2006), soit une prévalence de 720 par million d’habitants [2]. Les patients atteints de MRC présentent un risque élevé de maladie cardiovasculaire (CV), avec des taux de mortalité CV 10 à 20 fois plus élevés chez les patients dialysés que dans la population générale, même après stratification en fonction de l’âge, de l’origine ethnique, du sexe et de la présence d’un diabète [3]. Les patients plus jeunes sont particulièrement plus exposés et les patients dialysés âgés de 30 ans ont un risque de mortalité environ 500 fois supérieur à celui de la population en bonne santé du même âge [3]. Par conséquent, de nombreuses études expérimentales et cliniques ont récemment examiné les mécanismes sous-jacents à cette mortalité CV élevée. L’athérosclérose ainsi que l’artériosclérose y jouent un rôle crucial [4]. Ces deux types de complications impliquent des modifications morphologiques et fonctionnelles des parois artérielles. L’athérosclérose est caractérisée par un épaississement de la paroi vasculaire et un rétrécissement progressif de sa lumière du à la formation de plaques, tandis que l’artériosclérose est caractérisée par une paroi vasculaire qui se durcit. Ces deux processus pathologiques s’accompagnent d’une calcification vasculaire, qui est fréquemment observée et rapidement progressive chez les patients en IRT [5], [6], [7], [8]. Les deux formes de calcification, de l’intima et de la média, sont étroitement associées aux complications CV et en sont des facteurs prédictifs [9].

Alors que les facteurs traditionnels de risque CV, tels que le diabète et l’hypertension artérielle, sont fréquents chez les patients atteints de MRC, ces facteurs seuls ne sont pas suffisants pour expliquer la charge CV accrue. Des études suggèrent que le processus athérosclérotique accéléré observé dans la MRC implique plusieurs facteurs interdépendants, parmi lesquels [10] :

• la calcification vasculaire ;

• le stress oxydatif ;

• le dysfonctionnement endothélial ;

• l’inflammation chronique.

Le développement de la calcification vasculaire fait généralement partie du vieillissement normal. Ce processus est accéléré et amplifié chez les patients atteints de MRC résultant, en partie, de l’hyperphosphatémie, qui est observée chez la plupart des patients IRT [11]. Les altérations hémodynamiques et fonctionnelles secondaires à la calcification vasculaire ont un impact clinique majeur, car elles affectent de façon significative la morbidité et la mortalité des patients dialysés. Des troubles du métabolisme minéral et osseux contribuent à la pathogenèse des calcifications vasculaires liées à la MRC. La transformation des cellules du muscle lisse vasculaire en cellules de type ostéoblaste est un processus actif et parfaitement régulé, comme le sont la formation et la minéralisation osseuses. De nombreuses études in vitro ont montré que des concentrations élevées de phosphate dans le milieu de culture sont impliquées dans ce processus, induisant la production de protéines de la matrice osseuse [12]. Mais beaucoup d’autres facteurs jouent également un rôle dans le processus de calcification pathologique des vaisseaux, soit en tant que promoteurs, soit en tant qu’inhibiteurs. Une minéralisation de la paroi vasculaire se produit seulement si l’action de l’ensemble des facteurs favorisant ce processus l’emporte sur celle des inhibiteurs [12].

Le contrôle de l’hyperphosphatémie est un problème majeur chez les patients IRT. Les chélateurs de phosphate contenant du calcium sont efficaces, mais au prix d’une surcharge en calcium potentiellement nocive. Le sévélamer (Renagel^®, Renvela^®) est un agent chélateur du phosphate sans calcium et sans métal qui permet un contrôle de l’hyperphosphatémie aussi efficace qu’avec les chélateurs à base de calcium, mais sans augmenter la charge calcique [13], [14], [15], [16]. Le sévélamer n’est pas absorbé, son principe actif agit au niveau de l’intestin. Peu d’effets indésirables ont été rapportés. Le sévélamer sous sa forme hydrochloride était associé à une acidose métabolique à trou anionique normal, due à l’apport en chlore et à la chélation des sels biliaires [17]. Cet effet a été corrigé par l’utilisation actuelle du carbonate de sévélamer qui n’apporte plus d’anion chlore. L’absorption d’une supplémentation orale en vitamine D est perturbée par la prise concomitante de carbonate de sévélamer, aboutissant à des concentrations sériques plus faibles [18]. Il peut donc être nécessaire d’adapter la posologie en vitamine D ou de décaler la prise de vitamine D à distance du sévélamer.

En plus de ses effets hypophosphorémiants, le sévélamer a démontré qu’il atténue la progression rapide des calcifications coronaires et aortiques, souvent observée chez les patients dialysés recevant des chélateurs à base de calcium. Cette action peut être utile en ce qui concerne les complications CV chez les patients atteints de MRC [15]. Un éventail d’actions pléïotropes potentiellement bénéfiques sur la fonction CV ont également été mises en évidence avec le sévélamer. Parmi ces effets, on peut citer des effets bénéfiques sur le profil lipidique sérique, les toxines urémiques, l’inflammation, la fonction endothéliale et le remodelage osseux.