NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 6. 2004 Efecto antiproteinúrico del uso aditivo de enalapril y losartán en pacientes pediátricos normotensos con proteinuria M. Liern, S. M. Dieguez, V. De Reyes, G. Vallejos y C. Canepa Unidad de Nefrología Infantil. Hospital General de Niños Ricardo Gutiérrez. Buenos Aires. Argentina. RESUMEN La proteinuria persistente usualmente condiciona una progresiva declinación del filtrado glomerular, estudios clínicos y experimentales muestran que la angiotensina II, en determinadas circunstancias, podría favorecer la presencia de proteinuria. El Enalapril y el Losartán bloquean la síntesis y el sitio de acción de la angiotensina II, pudiendo resultar beneficiosos. Nosotros evaluamos tres formas de tratamiento utilizando la acción del Enalapril, como monodroga, en dos dosis progresivas (Fase 1: 0,2 mg/kg/día y Fase 2: 0,4 mg/kgldía, sucesivamente) y el uso combinado (Fase 3) de Enalapril (0,21 mg/kg/día) con Losartán (0,8 mg/mg/día) en 13 pacientes (11 varones, media de edad 12 años, r : 10a-16a) normotensos, con proteinuria y filtrado glomerular normal. La duración del protocolo fue de 24 semanas. En las 3 fases ocurrió una reducción de la proteinuria, pero sólo en las fases 2 y 3 fue significativa (p < 0,05), existió también una caída significativa de la tensión arterial media (p < 0,05) en las 3 fases de tratamiento con una mejor correlación entre una menor proteinuria y el descenso tensional en la Fase 1 (r: 0,75, p < 0,05) y la Fase 2 (r: 0,70, < 0,05), comparadas con la Fase 3 (r: 0,37, p < 0,1) Ningún paciente tuvo aumento del potasio sérico, ni caída del filtrado glomerular o aparición de anemia durante el seguimiento. Conclusión: La coadministración de Enalapril y Losartan resultó ser el más eficaz de los tratamientos utilizados para reducir la proteinuria; mediante mecanismos no sólo dependientes de la disminución de la tensión arterial y sin la aparición de efectos colaterales relacionados. Palabras clave: Proteinuria. Angiotensina II. Enalapril. Losartán. Tensión arterial media. THE ADDITIVE ANTIPROTEINURIC EFFECT OF ENALAPRIL AND LOSARTAN TO NORMOTENSIVE PATIENTS WITH PATHOLOGY PROTEINURIA SUMMARY The proteinuria is frequently the initial insult to the kidney and it usually followed by a progressive decline in the glomerular filtration rate. The angiotensin II Recibido: 12-I-2004. En versión definitiva: 29-V-2004. Aceptado: 31-V-2004. Correspondencia: Dr. Miguel Liern Alberti 1880 Ituzaingó 1714 Buenos Aires (Argentina) 553 M. LIERN y cols. mediate by glomerular permeselective function via the opening of large pores after elevations in transmembrane pressure and by acting on the glomerular pressure, too. There is evidence that angiotensin-converting enzyme inhibitors alone or with the angiotensin receptor-blockade may improve the glomerular size-selective function and the hemodynamic intrarenal accounted output of plasma proteins. We evaluated the Enalapril action only in two progressive doses (stage 1: 0.2 m g / k g / d ay and stage 2: 0,4 mg/kg/per day, respectively) and then we evaluated the combinated treatment (stage 3) with Enalapril (0,2 mg/kg/per day) + Losartan (0,8 mg/kg/day) in thirteen patients (2 female/ I I male, mean age 12 yrs, r : 10y-16y) normotensive with middle or heavy proteinuria and normal glomerular filtration rate. The study lasted six months. In the three stages occurred decrease of the urinary protein, but only the stage 2 and 3 was significant (p < 0.05). And the three stages had significant reduction of the mean blood pressure, too (p < 0.05). On the other hand there has a good correlation between the less proteinuria and the descent of the mean blood pressure in the stage I (r: 0.75, p < 0.05) and the stage 2 (r: 0.70, p < 0.05), but this did not occur in the stage 3 ( r : 0.37, p < 0.1). No patient had raise serum potassium; neither did they have decrease glomerular filtration rate or anaernia. Conclusions: The coadministration of Enalapril and Losartan was the most efficient treatment antiproteinuric effect. It was not only by the drug related reduction in systemic blood pressure. There weren't any adverse side effects in any patient dependent of the medication. Key words: Proteinuria. Angiotensin II. Enalapril. Lozartan. Mean blood pressure. INTRODUCCIÓN Dentro de la práctica nefrológica la presencia de proteinuria es un hallazgo frecuente y representa un desafio terapéutico al constituir un marcador de injunía renal y aunque aun no ha podido establecerse a partir de que magnitud resulta perjudicial1-2, su descenso 3, 4 puede asociarse con la preservación del Filtrado glomerular La proteinuria persistente invade el mesangio desencadenando proliferación celular con migración y activación de diversos factores quimiotácticos; esta secuencia de eventos conduce a la creciente expansión mesangial con compresión progresiva y extrínseca del penacho glomerular, generando esclerosis global y difusa terminat5-6. El Enalapril y el Losartán además de disminuir la tensión arterial sistémica, inhiben la síntesis y bloquean el sitio de acción de la angiotensina II actuando sobre la hemodinámica renal y corrigiendo la alteración de los poros de filtrado glomerular7-8. Publicaciones anteriores refieren la eficacia individual de los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina 119 y del Losartan10, pero pocos trabajos han sido informado hasta la fecha utilizando el tratamiento aditivo de Enalapril y Losartán en la población pediátrica con proteinuria. Nosotros hemos escogido 554 esta terapéutica para evaluar si la reducción de la proteinuria fue mayor con la combinación de ambas drogas, que con el uso de Enalapril como monoterapia en niños normotensos con proteinuria nefrótica. MATERIAL Y MÉTODOS Ingresaron al protocolo de estudio 13 pacientes, 11 varones. La media de edad fue de 12 años (min. 10 años y máx. 16 años). Todos los pacientes eran eutróficos. Criterios de inclusión ­ Aceptación del consentimiento médico informado. ­ Proteinuria > 40 mg/m2/hora. ­ Función renal normal medida por Clearence de creatinina. ­ Tensión arterial media en Percentiles < 95 para edad, sexo, peso y talla. Sin tratamientos específicos en los últimos 60 días (corticoides, inmunosupresores, hipotensores). ENALAPRIL + LOSARTÁN EN PROTEINURIA Criterios de exclusión ­ Hipertensión arterial vasculorrenal ­ Hiperkalemia persistente (> 5,5 meq/litro). ­ Monorrenos Las patologías correspondieron a nefropatía cicatrizal por reflujo vesicoureteral (4 pacientes), síndrome urémico hemolítico (3 pacientes), enfermedad de Berger (3 pacientes), síndrome nefrótico primario (2 pacientes) y enfermedad de Alpont (1 paciente). Protocolo Se escalonaron 4 fases progresivas de control y tratamiento: ­ Fase 0: pretratamiento: 6 semanas sin medicación inmunosupresora ni hipotensora. ­ Fase 1: Enalapril: 0,2 mg/kg/día, duración 6 semanas. ­ Fase 2: Enalapril: 0,41 mg/kg/dia, duración 6 semanas. ­ Fase 3: Enalapril: 0,2 mg/kg/día + Losartán 0,8 mg/kg/día (dosis máxima 50 mg/día), durante 6 semanas En las cuatro fases se mantuvo una dieta norinosódica. Duración máxima del protocolo: 24 semanas Criterios de suspensión del protocolo ­ Disminución persistente del clearence de creatinina mayor al 30% del valor inicial durante el seguimiento. ­ Hiperkalemia no corregible (> 5,5 meq/litro). ­ Hipotensión sintomática. ­ Tos persistente. ­ Reacciones alérgicas relacionadas al tratamiento. Controles de laboratorios En fase de pretratamiento, a los 10 días del inicio y luego cada 30 días se midieron: proteinuria de 24 horas, ionograma sérico, creatininemia, Clearence de creatinina y hematocrito. Se controló en fase 0 y luego cada 15 días la tensión arterial: colocando al paciente en posición sentada con el brazo derecho a la altura del corazón, se utilizó un esfingomanómetro de mercurio, la vejiga neumática cubría 2/3 partes del brazo y el ancho la circunferencia del mismo. Se insufló el manguito 20 mmHg por enci- ma de la presión necesaria para ocluir totalmente el latido arterial del brazo derecho y se procedió a desinsufiar lentamente auscultando la arteria braquial, se consideró presión sistólica al primer sonido audible y presión diastólica cuando el sonido desaparecía en su totalidad; aceptándose como normotensión al registro de la tensión arterial sistólica y diastólica menor al percentil 95 en relación a la edad, sexo, peso y talla, de acuerdo a los registros de uso habitual en Argentina12. Sobre la base de estos valores se calculó la tensión arterial media (1/3 sistólica + 2/3 diastólica). Método estadístico: Los datos son presentados como medias con DS, los grupos fueron comparados usando Test de Student (p < 0.05 fue aceptada como significativa) y Coeficiente de Correlación de Pearson para muestras apareadas. RESULTADOS Disminuyeron la proteinuria en forma significativa 11/13 pacientes en las fase 2 (p < 0,05) y 3 (p < 0,05) y esta reducción fue mayor en la fase 3 versus la fase 2 del protocolo (p < 0,05). (tabla I, fig. 1). Las tensión arteria media descendió en forma significativa en las 3 fases del tratamiento (p < 0,05) Este descenso tensional se correlacionó mejor con una menor proteinuria en las fases 1 y 2 (r: 0,75, p < 0,05 y r: 0,70, p < 0,05) respectivamente que en la fase 3 (r 0,37, p < 0,1) (fig. 2). Ningún paciente presentó, durante el protocolo de estudio, efectos colaterales (hiperkalemia, hipotensión sintomática, anemia, reacciones alérgicas, tos seca persistente). DISCUSIÓN La proteinuria es un marcador de diversas enfermedades renales de pronóstico desfavorable, el tránsito anormal proteinurico a través de las estructuras glomerulares condiciona una injuria, muchas veces, irreversible5. Sabemos que la angiotensina II contribuye a la pérdida proteica en la orina al modificar el tamaño y selectividad del poro del capilar glomerular13 y promover una mayor adhesión de moléculas endoteliales (disfunción endotelial) con generación de citoquinas y actividad prooxidativa14-17. La razón del tratamiento combinado se centra en el papel crítico que ejerce la angiotensina II sobre la patogénesis de la proteinuria y está sustentado en la hipótesis de que el pasaje de proteínas hacia el mesangio contribuye a la progresión de la falla renal18-20. El Enalapril inhibe la síntesis de la angiotensina II, aumenta la concentración de bradiquinina y la producción de prostaglandinas ocasionando 555 M. LIERN y cols. Tabla I. Control clínico y de laboratorio durante las 4 fases del protocolo Pr. u Sin tratamiento Media ds Enalapril 0,2 mg (kg/día Media ds variación Enalapril 0,4mg/kg/dia Media ds variación Enalapril 0,2mg/kg/día + Losartán 0,8 mg/kg/día Media ds variación mg/m /hora 84 47 2 Cr. P mg/dl 0,98 0,13 TAM 88,8 2,3 Hcto % meq/lt 36,8 1,37 K+ ml/1,73/min 3,94 0,19 ClCr 132 24 65 40 NS 0,9 0,25 NS 87,4 2,7 P < 0,05 36,11 2,37 NS 4,1 0,31 NS 130 22 NS 61 36 P < 0,05 0,96 0,35 NS 86,2 3,68 P < 0,05 35,6 2,37 NS 4,4 0,32 NS 134 28 NS 26 8 P < 0,05 1,05 0,05 NS 84,3 3,16 N 0,05 35,12 2,1 NS 4,6 0,29 NS 120 20 NS Pr. U: proteinuria. CrP: creatininemia. TAM: tensión arterial media. FIcto: hematocrito. K+: kalemia. CICr: Clearence de creatinina. NS: no significativo. 100 90 80 70 mg/m2/hora 60 84 50 65 40 30 20 10 0 Fases 0 n: 13 1 2 3 p < 0,05 entre fases 0 vs 2 y 3 p < 0,05 entre fases 2 vs 3 26 Fig. 1.--Evolución de la proteinuria: existió un descenso significativo de la proteinuria entre el pretratamiento (Fase 0) y las fases 2 y 3. El tratamiento aditivo (Fase 3) disminuyó significativamente la proteinuria comparado con la Fase 2. 61 entonces un mayor flujo sanguíneo renal y una disminución de la concentración proteínica en el capilar glomerular10-21. Por su parte el Losartán blo556 quea la acción de la angiotensina Il sobre el receptor ATI y posiblemente los altos niveles circulantes de angiotensina II ocasionados estimulen los recep- ENALAPRIL + LOSARTÁN EN PROTEINURIA 100 88 87 86 84 80 84 mg/m2/hora 60 65 61 TAM Pr. u 26 Fig. 2.--Relación entre las variaciones de la tensión arterial media y la proteinuria: en las fases 1 y 2 de tratamiento versus la fase 0 existió una buena correlación entre el descenso de la proteinuria y la disminución de la tensión arterial media, pero no hubo correlación en la fase 3 versus la fase 0 para ambas variables. 40 20 0 fase 0 coef. corr: fase 1 r: 0,75 fase 2 r: 0,70 fase 3 r: 0,37 TAM: tensión arterial media (mm Hg) Pr. u: proteinuria (mg/m2/hora) tores AT2, localizados primariamente en la circulación glomerular aferente, aumentando la perfusión glomerulo-tubular 22, 23. Estos cambios hemodinámicos junto con la mejoría en la permeselectividad se relacionan con una menor presión capilar intraglomerular ejercida sobre el poro 24. Nuestros pacientes eran normotensos al inicio del protocolo, mantuvieron una dieta normosódica, además ninguno recibió diuréticos, por lo que creemos que el volumen extracelular permaneció constante sin influir significativamente en la distribución del flujo sanguíneo renal, tampoco existió alteración del Clearence de creatinina, lo cual implica que el filtrado glomerular pareció no influir sobre la variación de la proteinuria23. Con respecto a la tensión arterial como una variable de importancia en el desarrollo de la proteina urinaria enumeramos dos cuestiones a considerar: en primer término al tratarse de una población normotensa en la fase de pretratamiento, creemos que la hipertensión arterial no fue un factor agravante6. En segundo lugar en las tres fases del tratamiento comparadas con la fase 0 observamos un descenso correlacionado de la tensión arterial media y de la proteinuria, no obstante esa relación no fue significativa entre las fases 1 y 2 versus la fase 3, por lo que si bien la acción farmacológica hipotensora parece contribuir a una menor perdida urinaria de proteínas, posiblemente la inhibición de la angiotensina II resulte un factor terapéutico decisivo25. Tanto el enalapril como el Losartán permitieron un efecto antihipertensivo controlado sin la aparición de episodios de hipotensión, demostrando que probablemente la combinación sea segura en ese aspecto26. Nosotros no analizamos en este trabajo el daño histológico previo como variable predictiva de respuesta al tratamiento porque interpretamos que la actividad terapéutica es fundamentalmente hemodinámica7. La acción conjunta de ambas drogas podría asociarse con hiperkalemia, sin embargo en los controles realizados durante el estudio ningún paciente presentó valores de potasio sérico superiores a 5,5 meq/litro, una de las posibles razones para ello es la menor actividad hiperaldosterónica del Losartan sumada a la menor dosis de Enalapril usada en la terapéutica combinada26. Hasta la actualidad esta terapéutica aditiva fue poco empleada en la población pediátrica 11 aunque existen informes previos sobre el uso individual de ambas drogas9-10. En conclusión: pensamos que en nuestros pacientes la disminución de la proteinuria pudo deberse básicamente a un efecto renoprotector logrado al estabilizar la presión intrarrenal del capilar glomerular, además el uso aditivo nos permitió regular la indicación hacia la mínima dosis efectiva y quizá de este modo reducir la aparición de efectos colaterales indeseables como son la hiperkalemia, la caída del filtrado glomerular, la hipotensión arterial o la variación del hematocrito26-28. Los datos mues557 M. LIERN y cols. tran que esta estrategia parece beneficiosa aunque la cuestión concluyente de si la combinación resulta más renoprotectora que la monoterapia requerirá futuras investigaciones. BIBLIOGRAFÍA 1. Cameron J: Proteinuria and proression in human glomerular disease. Am J Nephrol 10 (Supl. 1): 81-87, 1990. 2. Williams PS: Renal pathology and proteinuria determine progression in untreated mild/moderate chronic renal failure. Q J Med 67: 343-354, 1988. 3. 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