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Vol. 34. Núm. 4.Julio 2014
Páginas 425-544
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Vol. 34. Núm. 4.Julio 2014
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DOI: 10.3265/Nefrologia.pre2014.May.12058
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Aciduria metilmalónica con homocistinuria. Una causa muy poco frecuente de fallo renal en el período neonatal
Methylmalonic acidemia with homocystinuria. A very rare cause of kidney failure in the neonatal period
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Orlando Mesa-Medinaa, Mónica Ruiz-Ponsa, Víctor García-Nietoa, José León-Gonzáleza, Santiago López-Mendozaa, Carlos Solís-Reyesa
a Departamento de Pediatr??a, Hospital Universitario Nuestra Se??ora de Candelaria, Santa Cruz de Tenerife,
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Sr. Director:

La aciduria metilmalónica con homocistinuria (AMMH) es un trastorno metabólico congénito infrecuente y heterogéneo del metabolismo de la vitamina B12 o colabalamina (cbl). El defecto origina una reducción en los niveles de las coenzimas adenosil y metilcobalamina, que causa una reducción en la actividad de sus respectivas enzimas metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintetasa. La consecuencia es un acúmulo de ácido metilmalónico y homocisteína en sangre y tejidos, con un incremento en la excreción urinaria de ambos compuestos1. Se han descrito varias formas de la enfermedad: cblC, cblD y cblF. La presentación neonatal de esta entidad incluye fallo de medro, encefalopatía, retraso psicomotor, alteraciones hematológicas de las tres series y afectación renal1. Presentamos dos casos diagnosticados en nuestro servicio, que fallecieron por un síndrome hemolítico urémico (SHU) atípico asociado a insuficiencia renal grave.

El primer caso fue un varón de 25 días de vida, que ingresó por vómitos biliosos y deposiciones líquidas que se habían iniciado cuatro días antes. Era el segundo hijo de unos padres primos hermanos. Al ingreso destacaba desnutrición leve, hipotonía e hipoactividad. Presentaba acidosis metabólica normoclorémica. Tras una discreta mejoría al estar sometido a dieta absoluta, se inició alimentación, observándose mala tolerancia, deterioro neurológico, pancitopenia, fallo hepático e insuficiencia renal.

Posteriormente, al instaurar nutrición parenteral, se constató anemia microangiopática junto con una mayor trombopenia (hemoglobina 6,7 g/l, plaquetas 10 000/mm3) y agravamiento de su insuficiencia renal. Se diagnosticó SHU atípico. Además, realizó varios episodios convulsivos con datos de encefalopatía en el electroencefalograma. Fue exitus a los 20 días de ingreso, momento en el que presentaba un fallo renal grave (creatinina 1,3 mg/dl, urea 193 mg/dl, potasio 6,6 mEq/l).

El segundo caso era un varón de 24 días de vida, que fue conducido al hospital por una pérdida de peso del 7 % desde el nacimiento, hipotonía y mal estado general. Los padres eran, también, primos hermanos. Ingresó con el diagnóstico de sospecha de sepsis (aumento de reactantes de fase aguda y hemocultivo positivo a estafilococo coagulasa positivo). Tenía, asimismo, acidosis metabólica normoclorémica. Se pautó antibioterapia y se dejó en dieta absoluta, con buena respuesta clínica. Al iniciar las tomas, se observó una mala tolerancia, dificultad respiratoria, deterioro neurológico, pancitopenia y fallo hepático. En ese momento, se diagnosticó una miocardiopatía dilatada con disminución de la fracción de eyección, que se normalizó después de suspender la alimentación. Se inició, posteriormente, nutrición parenteral, momento en el que se apreció un fallo renal (oligoanuria, creatinina 1 mg/dl, urea 90 mg/dl), acompañado de anemia y trombopenia (hemoglobina 7,7 g/l, plaquetas 21 000/mm3). Por este motivo se inició hemofiltración veno-venosa continua. Aunque se desconoce la presencia de esquistocitos, se sospechó que padecía un SHU atípico. La ecografía cerebral mostró una atrofia cortical severa. A los 30 días del ingreso se confirmó el diagnóstico de AMMH. Ante el mal pronóstico, se decidió una limitación del esfuerzo terapéutico.

Los datos más destacados del estudio metabólico y genético de ambos pacientes, necesarios para el diagnóstico, se muestran en la tabla 1. Nuestros pacientes estaban afectos de la variante más común de la enfermedad (cblC), que está causada por mutaciones homocigotas o heterocigotas compuestas en el gen MMACHC [methylmalonic aciduria (cobalamin deficiency) cblC type, with homocystinuria], que está localizado en el cromosoma 1p34.

En la AMMH es típico que acontezca un período libre de síntomas, ya que para que comiencen los síntomas clínicos se necesita un aporte de proteínas, con el consiguiente acúmulo de ácido metilmalónico y homocisteína. Esto explica que, en nuestros pacientes, se observara un empeoramiento al reiniciar la alimentación, ya fuera enteral o parenteral. En ocasiones, existe una clínica larvada que se ve precipitada por un cuadro intercurrente, muchas veces una infección, como ocurrió en el caso 2. También está descrita como complicación la miocardiopatía dilatada (caso 2), de la que se ha comunicado algún caso diagnosticado intraútero2, así como otras alteraciones cardíacas en relación con tromboembolismos.

La patogenia de la microangiopatía trombótica está relacionada con el incremento de los niveles plasmáticos de ácido metilmalónico y homocisteína. Esta última modifica las propiedades antitrombóticas del endotelio vascular al interferir en la inhibición de la agregación plaquetaria mediada por óxido nítrico, lo que favorece la unión del activador del plasminógeno tisular al endotelio. La consecuencia es un incremento de la expresión endotelial de procoagulantes. Además, la homocisteína tiolactona, metabolito de la homocisteína, puede causar daño celular al inducir un acúmulo intracelular de radicales libres y el ácido metilmalónico puede interferir en el metabolismo mitocondrial de las células renales. La asociación con el SHU es infrecuente, aunque descrita, sobre todo, en neonatos3,4, como se confirmó en nuestro caso 1 y se sospechó en el caso 2. En el momento del debut neonatal muchos pacientes tienen ya insuficiencia renal, que puede ser reversible con un tratamiento precoz (hidroxicobalamina, betaína, folato y restricción proteica)4,5, lo que no ocurrió en nuestros casos, dado el diagnóstico tardío. Por ello, es fundamental una sospecha clínica precoz, con lo que se puede intentar mejorar, en lo posible, la función renal.

 

Conflictos de interés

 

Los autores declaran que no tienen conflictos de interés potenciales relacionados con los contenidos de este artículo.

Tabla 1. Datos bioquímicos y genéticos

Bibliografía
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