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Vol. 21. Núm. 4.Agosto 2001
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Anemia hemolítica por reacción injerto contra huésped en trasplantados renales ABO no idénticos con donantes del grupo sanguíneo O
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C. DÍAZ CORTE , R. A. NAVASCUÉS , R. PECES
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NEFROLOGÍA. Vol. XXI. Número 4. 2001 CASOS CLÍNICOS Anemia hemolítica por reacción injerto contra huésped en trasplantados renales ABO no idénticos con donantes del grupo sanguíneo O R. Peces, C. Díaz Corte y R. A. Navascués Servicio de Nefrología. Hospital Central de Asturias. Oviedo. RESUMEN El desarrollo de anemia hemolítica es un efecto secundario asociado al tratamiento con ciclosporina y tacrolimus. Se conocen al menos tres mecanismos que pueden explicar esta complicación: hemólisis inducida por drogas, hemólisis autoinmune y hemólisis aloinmune resultante de linfocitos del donante derivados del injerto (síndrome del linfocito pasajero). Describimos cuatro casos de receptores de un trasplante renal de cadáver, dos tratados con ciclosporina y otros dos con tacrolimus, que recibieron un injerto del grupo sanguíneo O y desarrollaron un cuadro de anemia hemolítica aloinmune debido a incompatibilidad menor ABO. En todos ellos se identificaron anticuerpos anti-eritrocitos que fueron del isotipo IgG y mostraron especificidad anti-A o anti-B. Estos hallazgos indican que la hemólisis fue debida a aloanticuerpos derivados de un clono celular de linfocitos B del donante desarrollado en el receptor (microquimerismo). Se discuten los mecanismos patogénicos implicados y se establece una estrategia de prevención y tratamiento, basada en el ajuste de las dosis de inmunosupresores (ciclosporina y tacrolimus) y la sustitución por micofenolato mofetil. Palabras clave: Aloanticuerpos. Anemia hemolítica. Ciclosporina. Inmunosupresión. Linfocitos pasajeros. Micofenolato mofetil. Tacrolimus. Trasplante renal. ALLOIMMUNE HEMOLYTIC ANEMIA RESULTING FROM GRAFT-VERSUSHOST REACTION INDUCED BY GROUP O GRAFT IN RENAL TRANSPLANT RECIPIENTS WITH ABO INCOMPATIBILITY SUMMARY Acute hemolytic anemia is one of the side effects associated with cyclosporin and tacrolimus therapy, and three mechanisms have been described to account Recibido: 11-IV-2000. Aceptado: 3-XI-2000. Correspondencia: Dr. R. Peces Servicio de Nefrología Hospital Universitario La Paz Paseo de la Castellana, 261 28046 Madrid E-mail: rpeces@hulp.insalud.es 395 R. PECES y cols. for hemolytic anemia in patients receiving these drugs: drug induced hemolysis, autoimmune hemolysis and alloimmune hemolysis resulting from donor lymphocytes derived from the allograft (passenger lymphocyte syndrome). We report four cases of renal transplant recipients who developed alloimmune hemolytic anemia due to minor ABO incompability while under treatment with cyclosporin (two) and tacrolimus (two). The anti-erythrocyte antibodies responsible for hemolysis were of the IgG isotype and showed anti-A or anti-B specificity. These findings suggest that the hemolysis could be related to alloantibodies derived from the clonal development of donor B lymphocytes in the recipients (microchimerism). In summary, hemolytic anemia due to ABO-minor incompatibility occurs infrequently after renal transplantation. Risks are higher for patients A, B or AB blood group receiving an O blood group graft under treatment with cyclosporin or tacrolimus. Follow-up of these patients is warranted for the early detection and optimal management may be achieved by reduction of immunosuppression and change to mycophenolate mofetil. Key words: Alloantibodies. Cyclosporin. Hemolytic anemia. Immunosuppression. Passenger lymphocytes. Renal transplantation. Tacrolimus. INTRODUCCIÓN En algunos trasplantes las células del injerto reaccionan contra los tejidos del receptor pudiendo destruirlos. Este hecho es lo que se conoce como enfermedad injerto contra huésped. Una forma distinta de enfermedad injerto contra huésped, que se manifiesta como una reacción hemolítica, puede ocurrir en el caso de injertos ABO compatibles pero no idénticos 1-19. Este fenómeno se debe a que los linfocitos B del donante transferidos con el injerto producen anticuerpos que reaccionan frente a los hematíes del receptor. Esta complicación se ha presentado tanto en receptores con terapia clásica con azatioprina como en los tratados con ciclosporina 5-19. Sin embargo, sólo se ha comunicado un caso de anemia hemolítica por incompatibilidad ABO en un paciente en tratamiento con tacrolimus 20. En este artículo describimos cuatro casos de anemia hemolítica aloinmune debida a incompatibilidad menor ABO después de un trasplante renal de cadáver, dos casos tratados con ciclosporina y los otros dos con tacrolimus. Los tres primeros han sido publicados previamente 21 y el cuarto caso se ha presentado con posterioridad. CASOS CLÍNICOS Caso 1 Varón de 51 años con insuficiencia renal crónica (IRC) secundaria nefroangioesclerosis que inició diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) en ma396 yo de 1994. El 31 de diciembre de 1996 recibió un trasplante renal de cadáver procedente de un donante de 64 años. El tipaje HLA del receptor fue A1, A2, B8, B35, DR16, DR17 y el del donante A2, A11, B49, B51, DR15. Los grupos sanguíneos del receptor y del donante fueron B Rh (+) y O Rh (+), respectivamente. El tratamiento inmunosupresor consistió en prednisona (30 mg/día), tacrolimus (12 mg/día) y azatioprina (1,5 mg/kg/día). El injerto funcionó inmediatamente y en el postoperatorio el paciente necesitó la transfusión de 3 unidades de hematíes del grupo B. Los niveles sanguíneos de tacrolimus oscilaron entre 8 y 11 ng/ml. El día 10 del trasplante la analítica reveló: hematocrito 10,4%, hemoglobina 5,4 g/dl, leucocitos 35.400/mm3, plaquetas 232.000/mm3, reticulocitos 156.000/mm3, LDH 1.906 U/l, haptoglobina 17 mg/dl (normal: 40200 mg/dl), bilirrubina indirecta 2,8 mg/dl y bilirrubina directa 1,3 mg/dl. Se objetivó hemoglobina libre en el plasma y hemoglobinuria. La extensión de sangre periférica mostró hematíes normocrónicos y normocíticos. Estos hallazgos sugirieron el diagnóstico de anemia hemolítica y aconsejaron la suspensión de tacrolimus y azatioprina, que fueron sustituidos por micofenolato mofetil. El test de antiglobulina directa (TAD) fue positivo con anti-IgG y anti-C3d. Un eluido preparado de los hematíes del paciente mostró anticuerpos anti-B. En el suero se detectaron también anticuerpos anti-B y los estudios con dithiothreitol demostraron que los anticuerpos eran IgG. Un test para identificar anticuerpos tacrolimus-dependientes, que pudieran estar implicados en una hemólisis inducida por drogas, fue negativo. Se transfundieron 4 unidades de he- ANEMIA HEMOLÍTICA EN TRASPLANTADOS matíes del grupo O. En los días siguientes la función renal empeoró y el enfermo necesitó diálisis. El grupo sanguíneo del paciente cambió a grupo O y el TAD se hizo negativo, pero los anticuerpos antiB siguieron siendo positivos. La terapéutica inmunosupresora se continuó con micofenolato mofetil (2g/day), metilprednisolona (500 mg/día) durante 5 días, seguido por prednisona (30 mg/día), y OKT3 (5 mg/día) durante 14 días. Durante el tiempo de administración de OKT3 se realizó profilaxis con ganciclovir (5 mg/kg/día). Dos días después de suspender OKT3, el paciente presentó leucopenia de 800 leucocitos/mm3 por lo que se suspendió el micofenolato, sustituyéndose por ciclosporina (7 mg/kg/día), e iniciándose tratamiento con factor estimulante de las colonias de granulocitos (FSCG) (300 µg/día). Diez días después se normalizaron los leucocitos y el FSCG pudo ser suspendido. La hemólisis persistió y los anticuerpos anti-B siguieron positivos 2 semanas después. El injerto permaneció sin funcionar y el paciente continuó necesitando diálisis y transfusiones. El día 54 del postoperatorio una biopsia del injerto mostró signos de necrosis tubular aguda. En el día 62 del posttrasplante el paciente desarrolló aspergilosis pulmonar recibiendo tratamiento con itraconazol 200 mg/día durante 3 meses. El injerto nunca recuperó la función, se suspendieron los inmunosupresores y el paciente regresó a DPCA. Los controles serológicos posteriores no revelaron evidencia de hemólisis. El enfermo falleció un año después de un proceso intercurrente. Caso 2 Varón de 47 años con IRC secundaria a nefropatía intersticial que inició hemodiálisis (HD) en enero de 1993. El 13 de abril de 1997 recibió un trasplante renal de cadáver de una mujer de 64 años. El tipaje HLA del receptor fue A2, A28, B44, B14, DR1, DR15 y del donante A2, A9, B7, DR4, DR15. Los grupos sanguíneos del receptor y del donante fueron B Rh(+) y O Rh(+), respectivamente. El tratamiento inmunosupresor consistió en prednisona (30 mg/día), ciclosporina (7 mg/kg/día) y azatioprina (1,5 mg/kg/día). El paciente recibió una transfusión de una unidad de hematíes del grupo B. La función del injerto fue inmediata y el postoperatorio sin complicaciones. El día 10 fue dado de alta con hematocrito 28%, hemoglobina 9,4 g/dl, creatinina 2 mg/dl y aclaramiento de creatinina 36 ml/min. Los niveles de ciclosporina oscilaron entre 241 a 274 ng/ml (rango terapéutico: 150-200 ng/ml). El día 22 del trasplante la analítica reveló: hema- tocrito 17,7%, hemoglobina 6,4 g/dl, leucocitos 14.000/mm3, plaquetas 187.000/mm3, reticulocitos 300.000/mm3, LDH 616 U/l, haptoglobina 20 mg/dl, bilirrubina indirecta 1,4 mg/dl, y bilirrubina directa 1,3 mg/dl. La extensión de sangre periférica reveló una morfología normal de los hematíes. El TAD fue positivo con anti-IgG. Un eluido preparado de los hematíes del paciente mostró anticuerpos anti-B. Además, se detectaron anticuerpos anti-B en el suero. La dosis de prednisona se aumentó a 60 mg/día durante 3 días y el paciente recibió la transfusión de 2 unidades de hematíes del grupo O. Se continuó con prednisona 20 mg/día, y la ciclosporina se redujo progresivamente desde la dosis inicial de 450 mg/día a 250 mg/día (3,8 mg/kg/día), mientra que los niveles sanguíneos disminuyeron a 158 ng/ml. A los 5 días del ingreso el paciente fue dado de alta con creatinina 1,5 mg/dl y aclaramiento de creatinina 57 ml/min. Los signos de hemólisis desaparecieron gradualmente y 2 semanas después un nuevo control mostró hematocrito 31%, hemoglobina 10,1 g/dl, leucocitos 6.000/mm3, plaquetas 146.000/mm3, bilirrubina total 1,2 mg/dl, creatinina 1,1 mg/dl, y aclaramiento de creatinina 88 ml/min. Tres años después del trasplante, el injerto se mantiene con creatinina 3,7 mg/dl y aclaramiento de creatinina 25 ml/min, con el diagnóstico de rechazo crónico. Caso 3 Varón de 59 años con IRC secundaria a nefropatía intersticial que inició DPCA en abril 1995. El 16 de mayo de 1997 recibió un trasplante renal de cadáver de un donante de 42 años. El tipaje HLA del receptor fue A3, A28, B8, B14, DR17, DR17 y del donante A1, A2, B8, DR3, DR6. Los grupos sanguíneos del receptor y su donante fueron A Rh (+) y O Rh (+), respectivamente. La inmunosupresión consistió en prednisona (30 mg/día) y tacrolimus (16 mg/día). La función del injerto fue inmediata y el postoperatorio sin complicaciones. El día 10 del postoperatorio el paciente fue dado de alta con hematocrito 30%, hemoglobina 10,3 g/dl, creatinina 1,7 mg/dl y aclaramiento de creatinina 68 ml/min. Los niveles de tacrolimus oscilaron entre 12,3 y 14,1 ng/ml. El día 23 del trasplante un análisis reveló: hematocrito 22%, hemoglobina 7,3 g/dl, leucocitos 11.200/mm3, plaquetas 220.000/mm3, reticulocitos 100.000/mm3, LDH 363 U/l, haptoglobina < 5 mg/dl, bilirrubina indirecta 1,08 mg/dl y bilirrubina directa 0,26 mg/dl. Una extensión de sangre periférica mostró morfología normal de los hematíes. La creatinina fue 1,9 mg/dl y el aclaramiento de creatinina 60 ml/min. 397 R. PECES y cols. Al ingreso en el hospital del TAD fue positivo con anti-IgG y anti-C3d. Un eluido preparado de los hematíes del paciente mostró anticuerpos anti-A. Además, se detectaron anticuerpos anti-A en el suero. El paciente recibió metilprednisolona (500 mg/día) 3 días, se continuó con prednisona 15 mg/día y se transfundió 1 unidad de hematíes del grupo O. La dosis de tacrolimus se redujo a 14 mg/día y los niveles sanguíneos se mantuvieron entre 7 y 10 ng/ml. Los signos de hemólisis remitieron de forma gradual y 5 días después del ingreso fue dado de alta con creatinina de 1,9 mg/dl. Los niveles de haptoglobina aumentaron en 4 semanas a 92 mg/dl y la hemoglobina se normalizó. Tres años después del trasplante el injerto mantiene una función excelente. Caso 4 Varón de 55 años con IRC secundaria a poliquistosis renal autosómica dominante que comenzó HD en junio de 1996. El 7 de noviembre de 1998 recibió un trasplante renal de cadáver procedente de una donante de 53 años. El tipaje HLA del receptor fue A3, A33, B14, B62, DR1, DR4 y el de la donante A2, B8, B14, DR4, DR10. Los grupos sanguíneos del receptor y de la donante fueron A Rh (+) y O Rh (+), respectivamente. Durante la intervención se realizó nefrectomía derecha y el paciente necesitó la transfusión de 4 unidades de hematíes del grupo A. El tratamiento inmunosupresor consistió en prednisona (20 mg/día), ciclosporina (7 mg/kg/día) y azatioprina (1,5 mg/kg/día). Los niveles de ciclosporina oscilaron entre 217 y 314 ng/ml. El injerto ganó función progresivamente. El día 15 del trasplante una analítica reveló: hematocrito 14,1%, hemoglobina 5,4 g/dl, leucocitos 25.000/mm3, plaquetas 150.000/mm3, reticulocitos 100.000/mm3, LDH 747 U/l, haptoglobina < 5 mg/dl y bilirrubina total 1,5 mg/dl. La extensión de sangre periférica reveló la ausencia de esquistocitos. El test de TAD fue positivo con anti-IgG y anti-C3d. Un eluido preparado de los hematíes del paciente mostró anticuerpos anti-A. Además, en el suero se detectaron anticuerpos anti-A que se identificaron como IgG. Se administró metilprednisona 500 mg/día durante 3 días, se sustituyó la azatioprina por micofenolato mofetil (1-2 g/día), y se redujo la ciclosporina de 500 mg/día a 200 mg/día, con lo que los niveles descendieron a 90 ng/ml. Durante el episodio de hemólisis la función renal se deterioró, el paciente precisó 2 sesiones de HD y recibió 4 unidades de hematíes del grupo O. Cuatro días después tenía creatinina 5,3 mg/dl y aclaramiento de creatinina 15 ml/min. En un nuevo control hematológico realiza398 do 10 días después del comienzo de la hemólisis el título de anticuerpos anti-A se había reducido. Los signos de hemólisis fueron remitiendo y a las 2 semanas un nuevo control mostró estabilización de los niveles de hemoglobina. Dieciocho meses después del trasplante el injerto se mantiene con creatinina 3,6 mg/dl y aclaramiento de creatinina 40 ml/min. DISCUSIÓN Los trasplantes de órganos sólidos se realizan habitualmente entre donantes y receptores con grupos sanguíneos ABO compatibles pero no idénticos. En muchos casos, receptores del grupo sanguíneo A, B, o AB reciben un órgano del grupo O. En los trasplantes de órganos sólidos ABO no idénticos, la hemólisis asociada con anticuerpos del injerto dirigidos contra los hematíes del receptor es una complicación bien establecida. En 1980, Bird y cols. 1, comunicaron la aparición de anticuerpos anti-A, en el suero de pacientes del grupo sanguíneo A que recibieron un trasplante renal de un donante del grupo O. Ya entonces se supuso que los anticuerpos podían estar producidos por los linfocitos del donante transferidos pasivamente con el injerto. Este informe inicial se siguió de otros posteriores 2-9. Típicamente, los anticuerpos ABO son IgG que aparecen en la primera o segunda semana del trasplante y permanecen alrededor de 1 ó 2 meses. En la revisión de Ramsey 22 se encontraron 106 casos de anticuerpos ABO en trasplantados con órganos sólidos, de los cuales 46 eran renales y 45 hepáticos. Las frecuencias en la aparición de anticuerpos y de hemólisis está en relación directa con el tamaño (contenido linfoide) del órgano trasplantado, siendo mayor en el trasplante de corazón-pulmón (70% y 70%, respectivamente) y hepático (40% y 29%), que en el renal (17% y 9%). La frecuencia de hemólisis se incrementa también en los trasplantes tratados con ciclosporina 5-19. La aparición de esta complicación, una forma de reacción injerto contra huésped, reflejaría la mejor inmunosupresión conseguida con ciclosporina. La gravedad del cuadro de hemólisis también es variable. Mientras que muchos pacientes experimentan sólo una ligera hemólisis, se han descrito casos de fracaso renal agudo y aún de muerte 22. En nuestro programa de trasplante, colocamos riñones del grupo O tanto a receptores del grupo O como del A y del B, de acuerdo con la mejor compatibilidad HLA. En los pacientes presentados aquí, el cuadro clínico, aunque variable en su gravedad y duración, fue bastante característico. El desarrollo brusco de anemia sin esquistocitosis, con hiperbili- ANEMIA HEMOLÍTICA EN TRASPLANTADOS rrubinemia, reticulocitosis, aumento de LDH y disminución de haptoglobina, en presencia de buena función renal fue sugestivo, en todos ellos, de anemia hemolítica23-27 (tabla I). El cuadro de hemólisis se presentó en las primeras semanas post-trasplante, cuando la inmunosupresión, que incluía ciclosporina o tacrolimus, era más intensa. El TAD demostró en todos los casos anticuerpos antieritrocitos del isotipo IgG. Además, los anticuerpos eluidos y los anticuerpos identificados en el suero tenían las especificidades anti-A y anti-B, como cabría esperar en el síndrome del linfocito pasajero 6, 10, 12, 21-23, 27-31 (tabla II). Aunque el diagnóstico de certeza sólo puede confirmarse mediante la detección de antígenos HLA del donante en la médula ósea o en la sangre periférica o por estudios de DNA (microquimerismo) 32-34, en la práctica clínica los análisis inmunohematológicos son suficientes para confirmalo. Por otro lado, después del trasplante, en una proporción importante de receptores se pueden encontrar linfocitos pasajeros circulantes, sin que su presencia indique que, necesariamente, estén produciendo autoanticuerpos. Tampoco se ha podido establecer el posible papel del microquimerismo en el desarrollo de tolerancia inmunológica 33, 34. En este sentido, los datos sobre una relación, entre la formación por parte de linfocitos pasajeros de anticuerpos y la supervivencia del injerto, son contradictorios 35. El hecho de que los pacientes tratados con ciclosporina presenten mayor frecuencia de aloanti- cuerpos y de hemólisis, que los pacientes tratados con azatioprina, apoya la idea de que la ciclosporina tiene un papel permisivo en la producción de estos anticuerpos 13. Probablemente, porque la ciclosporina inhibe la función de las células T, mientras que las respuestas inmunes secundarias de las células B son resistentes a la acción de la droga 36-39. Hasta ahora no se ha comunicado ningún caso de anemia hemolítica en trasplantados renales en tratamiento con tacrolimus, pero los resultados del presente estudio sugieren la existencia de un mecanismo similar. Es posible que en nuestros pacientes una profunda inmunosupresión de células T haya podido jugar un papel indirecto en la producción de anemia hemolítica, al permitir la proliferación de un clono de células B del donante en el receptor. Debido a la escasa disponibilidad de órganos para trasplante, desde el punto de vista clínico, no resulta práctico realizar únicamente trasplantes ABO idénticos. Por otra parte, el cuadro de hemólisis puede presentarse también en receptores Rh positivos que reciben un injerto de donante Rh negativo 32, 39. Se han propuesto varias medidas para prevenir la hemólisis inducida por anticuerpos o sus complicaciones tras el trasplante de órganos sólidos. Evitar, tanto como sea posible, el trasplante de linfocitos mediante una cuidadosa perfusión del injerto y la eliminación de los ganglios linfáticos de la grasa perirrenal 40, 41. Irradiar los riñones del donante o modificar la terapia inmunosupresora sistémica Tabla I. Datos analíticos de los pacientes trasplantados durante la crisis hemolítica Caso 1 2 3 4 Hcto. % 10,4 17,7 22,0 14,1 Reticulocitos (x 1.000/mm3) 156 300 100 100 LDH U/l 1.906 616 363 747 Bilirrubina total (mg/dl) 4,10 2,70 1,34 1,50 Haptoglobina (mg/dl) 17 20 <5> <5 niveles cs="ciclosporina;" tacro="tacrolimus;" ng ml 11 274 14 314 tabla ii datos inmunol??gicos y evolutivos de los pacientes trasplantados con anemia hemol??tica grupo sangu??neo caso 1 2 3 4 edad 51 47 59 55 donante o anticuerpo isotipo igg inicio d??as 10 22 23 15 duraci??n 90 21 inmunosupresi??n aza="azatioprina;" p tratamiento suspensi??n reducci??n receptor especificidad b a anti-b anti-a 399 r peces cols en trasplantes abo incompatibles la utilizaci??n del monoclonal okt3 lugar globulina antilinfoc??tica policlonal ya que algunas preparaciones esta pueden contener anticuerpos anti-eritrocitos realizaci??n determinaciones seriadas tad adici??n ciclofosfamida al inmunosupresor si se detecta producci??n 12 el valor muchas estas medidas profil??cticas no ha sido probado su aplicaci??n rutinaria est?? indicada puesto mayor??a casos hem??lisis es ligera resuelve espont??neamente cabo pocas semanas 42 desarrollan una las caracter??sticas referidas ninguna terap??utica completamente efectiva aunque algunos han respondido dosis elevadas esteroides este uniformemente eficaz 43 otros tratamientos inmunosupresores tampoco tenido ??xito quiz?? porque agentes utilizados comprometen a??n m??s sistema inmune imprescindible un alto ??ndice sospecha estrecha comunicaci??n banco sangre estos puede ser ??til forma prospectiva grave persistente utilidad eliminaci??n por medio plasmaf??resis esanguinotransfusi??n 40 44 necesidad debe transfundirse para evitar hasta momento existen pruebas concluyentes sobre micofenolato mofetil nuestros hallazgos indican disminuci??n ciclosporina tacrolimus encontrar elevados sustituci??n potente c??lulas 45 actitud prudente bibliograf??a bird gwg wingham j: auto-antibodies with unusual properties in patient on renal dialysis immunol commun 9: 155-159 1980 stevens j callender co jilly pn: emergence of red blood cell agglutinins following transplantation systemic lupus erythematosus 32: 398400 1981 lundgren g asaba h bergstr??m : fulminating auto-immune haemolysis anuria transplant recipient: therapeutic role plasma exchange clin nephrol 16: 211-214 contreras m azlehurst gr arinitage se: development auto-anti-al antibodies alloimmunization an a2 recipient br haematol 55: 657-663 1983 5 nyberg sandberg l rydberg abo-autoimmune hemolytic treated 6 7 8 9 13 16 17 18 19 20 24 cyclosporin case report 37: 529-530 1984 mangal ak growe gh sinclair stillwell gf reeve ce naiman sc: acquired anaemia due to auto -antia or -anti-b induced by group homograft transfusion 24: 201-205 oda t yamashi s ohoka resulting from auto-antibody study auto-anti-a auto-anti-b proc 17: 22942296 1985 minakuchi toma takahashi k: and antibody unmatched kidney allograft 2297-2300 bevan seaman tolliday d: haemolytic patients vox sang 49: 42-48 ahmed ky nunn brazier dm autoantibodies produced the donor lymphocytes after 43: 163164 1987 pausch v speiser p: graft-versus-host reaction -anti a1-induced graft a1 survey similar cases reported literature wien klin wochenschr 99: 517-525 albrechtesen d solheim bg flatmark cyclosporin-treated organ recipients 20: 959-962 1988 watzke kovarik gassner m: permissive effect isohemagglutinins origin mismatched dial 3: 89-90 gonz??lez-molina cabello uyonarte frutos ma mart??n reyes l??pez novales e: crisis enfermos ri????n tratados nefrolog??a 8: 380-383 perkins ac richards vl gibson immune aust nz med 19: 345-346 1989 povlsen jv rasmussen hansen he iso haemagglutinins abo-minor incompatible 5: 148-151 1990 schwartz g??tzinger immune-haemolytic iha solid rhesus origin: beitr infusionther ernahr 30: 367-369 1992 rios-rull rodr??guez p??rez ib????ez garc??a antiab severe minor incompatibility 197-199 ok e akcicek f coker tombuloglu toz tokat cirit tobu onder basci a: alloimmune 10: 404-405 1995 abu-elmagd km bronsther kobayashi acute liver bone marrow under fk 506 therapy 23: 3190-3192 1991 navascu??s ra laur??s as 13: 1866-1869 1998 ramsey g: arising 31: 76-86 krause p-h offermann recurrent novo disease without am dis 524-531 schmidt rj venkat kk dumler f: uremic syndrome immunosuppression 3156-3157 400 25 mcmillan muirhead csm lucie np autoimmune heamolytic related cyclosporine abocompatible 6: 57-59 26 vecchi zanella egidi autoimmue acta basel 76: 216-218 27 rougier jp viron ronco khayat michel c mignon abo-match abdr full match 693-697 1994 28 nusbacher starzl te lindsey gd: abo-unmatched n engl 311: 1167-1190 29 faure jl caussee x bergeret 21: 2242-2243 30 hunt bj yacoub amin induction destruction derived abomismatched heart lung 46: 246-249 31 digiuseppe ja bastacky sue shirey silberman hutchins gm ness pm: tacrolimus-related posttransplant lymphoproliferative disorder presenting arch pathol lab 120: 282-285 1996 32 knoop andrien antoine hemolysis anti-d heart-lung association chimerism rev respir 148: 504-506 1993 33 schlitt hj kanehiro raddatz persistence 56: 1001-1007 34 elwood et larsen cp maurer dh routenberg kl neylan jf whelchel jd brien dp pearson tc: microchimerism rejection clinical lancet 349: 13581360 1997 35 jakab borka hoffler i possible post preventing 3981-3983 36 klaus ggb: cyclosporine-sensitive cyclosporine-insensitive modes b-cell stimulation 11s-14s 37 thomson aw: effects non-t components system supl 167-176 38 bopat ar schuster sj dahlke thrombocytopenia 44: 157-159 39 larrea rubia arriaga s??nchez marty ml: anti-e 64: 550-551 f??brega aj christopher sosler sd rivas pa v??squez em pollak r: antiboby-mediated abo-mismatched transplantation: contributory hla matching polyclonal antilymphocyte globulin 166-169 41 s??vaux rgl van dijk ba wetzels jfm koene rap: beware 512-514 bertoni rosati zanazzi reactions transplants 1333-1334 auwerda jj bac dj veer mb rave yzermans jnm: sucessful management abo-nonidentical orthotopic steroid therapy: int 509-512 salerno ct burdine perry eh kshettry vr hertz mi morton bolman iii donor-derived abo-compatible but nonidentical 65: 261-264 figueroa fuad sa kunjummen bd platt bach fh: suppression synthesis natural mycophenolate rs-61443 1371-1374 401
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