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Vol. 16. Núm. 2.Abril 1996
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¿Estamos utilizando adecuadamente al calcitriol por vía parental? Resultado de un cuestionario multicéntrico
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E. FERNÁNDEZ GIRÁLDEZ
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NEFROLOGIA. Vol. XVI. Núm. 2. 1996 ¿Estamos utilizando adecuadamente el calcitriol por vía parenteral?. Resultados de un cuestionario multicéntrico E. Fernández Servicio de Nefrología del Hospital Arnau de Vilanova, de Lleida. En representación de los centros colaboradores en el cuestionario multicéntrico sobre utilización del calcitriol intravenoso a nivel estatal, realizado en el primer trimestre de 1995. Centros colaboradores: Hospital S. V. S. Marina Alta de Denia (Alacant), Hospital S. V. S. Marina Baixa de la Vila joiosa (Alacant), Hospital Ntra. Sra. de Sonsoles de Avila, Consorci Hospitalari Parc Taulí de Savadell (Barcelona), Hospital Reina Sofía de Córdoba, Centro de hemodiálisis Socodi, S.L. de Córdoba, Hospital Xeral de Galicia de Santiago de Compostela (A Coruña), Sistemas Renals, S.A. de Lleida, Hospital Son Dureta de Palma de Mallorca, Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla, Hospital Universitario de Valladolid. RESUMEN Se envió un cuestionario a 29 centros de hemodiálisis con el objetivo de obtener información sobre el uso clínico del calcitriol intravenoso en los siguientes asp e c t o s : 1) Número de pacientes que están siendo tratados en nuestro país. 2) Eficacia a largo plazo. 3) Grado de severidad del hiperparatiroidismo en el que se indica. 4) Dosis inicial y de mantenimiento usualmente empleadas. 5) Factores que influencian la respuesta. 6) Indice de fallo y causas que lo provocaron. Los 12 cuestionarios contestados incluían 104 pacientes. Se pedían datos de los pacientes tratados por un período igual o superior a 6 meses (47 pacientes) y en aquellos en los que el tratamiento se interrumpió antes de este limite (57 pacientes), sólo debía anotarse la causa que lo motivó. Después de 66,4 ± 37 semanas de tratamiento descendió significativamente el nivel de PTH (852 ± 627 vs 439 ± 374 pg/ml, p < 0,001) y la calcemia aumentó moderadamente (9,8 ± 0,8 vs 10,3 ± 1 mg/dl, p: 0,001), sin que el fósforo sérico se modificara significativamente (6,04 ± 1,1 vs 6,14 ± 1,9, p: NS). Sólo en el 13,4% de los pacientes se consiguió un nivel de PTH inferior a 250 pg/ml. La dosis media fue similar al inicio y final del período de tratamiento (1,2 ± 0,5 vs 1,2 ± 0,7 mcg/HD, p: NS). Mediante regresión logística múltiple se analizó la influencia de los diferentes parámetros en la respuesta. El nivel de PTH basal influyó negativamente (r: 0,50, p: 0,0001) y el incremento del calcio sérico favoreció la respuesta (r: ­0,33, p: 0,09, respectivamente). La dosis de mantenimiento también influyó significativa y positivamente en la respuesta. No influyeron significativamente el calcio sérico basal, dosis inicial, tiempo de tratamiento y tiempo en hemodiálisis. Tampoco fue significativa la influencia ejercida por el fósforo sérico, ya que su valor no se modificó en el grupo de pacientes que permanecieron en tratamiento. El motivo mayoritario de suspensión del tratamiento fue el incremento del producto CaXP (70,2%). En resumen, el calcitriol intravenoso: 1) se indica en el hiperparatiroidismo grave; 2) es eficaz en el 13,4 % de los pacientes; 3) su efecto hipercalcémico favorece la respuesta; 4) la causa más frecuente de fallo fue el incremento del producto CaXP. P a l a b r a s clave: C a l c i t r i o l intravenoso. Hiperparatiroidismo secundario. Hipercalcemia. Hiperfosforemia. Producto CaxP. Recibido: 26-XII-1995. Aceptado: 27-XII-1995. Correspondencia: Dra. E. Fernández. Servicio de Nefrología. Hospital Arnau de Vilanova. C/ Rovira Roure, 80. 25006 Lleida. 167 E. FERNANDEZ A MULTICENTRIC QUESTIONARY ON THE USE OF INTRAVENOUS CALCITRIOL SUMMARY A questionary was sent to 29 hemodialysis Centers that consumed intravenous calcitriol regularly in order to obtain information about the following aspects related to its clinical use in our country. 1. The number of patients who are being treated with intravenous calcitrol; 2. The degree of hyperparathyroidism severity at which it is administered; 3. The usual initial and maintenance doses; 4. The longterm efficacy; 5. The influence of different factors on the response to treatment, and 6. The failure rate of treatment and its causes. Completed questionaries were received from 12 Centers that included 104 patients. The questionaries asked for detailed data on the 47 patients treated for a period of 6 or more months. In the remaining 57 patients whose treatment was withd r a w n before 6 months the only information required was the cause of this interruption. The results obtained were the following; 1. It was not possible to know the total number of patients treated because not all of the Centers answered the questionary; 2. The high mean of baseline PTH level (852 ± 627 pg/ml) with a baseline ser u m calcium of 9.8 ± 0 . 8 mg/dl and a long-time in hemodialysis (87.3 ± 3 7 months) indicate a population with a high degree of severity of hyperparathyroidism; 3. After a mean of 66.4 ± 37 weeks of treatment, the PTH decreased significantly (from 852 to 439, p < 0.001) and the serum calcium and phosphorus increas e d slightly (9.8 ± 0 . 9 vs 10.3, p:0.001 and 6.04 ± 1 . 1 vs 6.14 ± 1 . 9 , p: NS, respectively) but only 13.4 % the total number of patients reached a level of PTH b e l o w 250 pg/ml; 4. The mean initial dose was not significantly modified (1.2 ± 0.5 vs 1.2 ± 0.7 mcg/HD); 5. In order to analyse the influence of different factors on the response, multiple regression test was applied: The level of basal PTH exerted a negative influence (r: 0.50, p: 0.0001) whereas, the level of the current serum calcium favours the response (r: 0.33, p: 0.009) (Table I). 6. The cause more frecuent of treatment failure was the increment in the CaXP product (70.2 %) (figure 4). To summarize, intravenous calcitrol; 1. In our country is used in patients with severe hyperparathyroidism; 2. Despite this, in the long-term is effective and safe in 13.4% of the patients; 3. Has hypercalcemic effect that favours the response; 4. it a high failure rate due to the increase of the CaXP product. K e y words: S e c o n d a r y hyperparathyroidism. Intravenous calcitriol. Hypercalcemia. Hyperphosphoremia. INTRODUCCION Ha pasado una década desde que Slatopolsky 1 demostró en pacientes con IRC que el calcitriol intravenoso (i.v.) ejerce un efecto supresor sobre los niveles de PTH independientemente de las modificaciones de la calcemia. Sin embargo, todavía existe confusión en su manejo clínico y no existen pautas de tratamiento unificadas 2. Por ello nos planteamos realizar una encuesta que 168 permitiera obtener información sobre la utilización del calcitriol por vía parenteral en los siguientes aspectos: 1. Estimación del número de pacientes que están siendo tratados en nuestro país. 2. Eficacia a largo plazo (período de tratamiento superior a 6 meses ). 3. Grado de severidad del hiperparatiroidismo en el que se indica. 4 . D o s i s inicial y de mantenimiento empleada usualmente. CALCITRIOL PARENTERAL: ESTUDIO MULTICENTRICO Tabla I. Análisis de factores que influencian la respuesta al tratamiento. Coeficiente de regresión (B) PTH basal (pg/ml) .................................. Calcio sérico basal (mg/dl) ..................... Calcio sérico postratamiento (mg/dl) ...... Fósforo sérico basal (mg/dl).................... Fósforo sérico postratamiento (mg/dl)..... Dosis inicial (mcg/post-HD) ................... Dosis de mantenimiento (mcg/post-HD). Tiempo de tratamiento (semanas)........... 0,50 0,21 ­0,33 0,07 0,22 ­0,08 0,35 0,02 p PACIENTES Y METODOS Recabamos información de los Laboratorios Abbott para conocer los centros en los que se estaba utilizando calcitriol i.v .Nos facilitaron una lista de 29 centros con mayor consumo, excluyendo aquellos en los que su uso ha sido esporádico. Enviamos a todos ellos un cuestionario que incluía 2 plantillas (fig. 1) para facilitar la recogida de datos. En la primera requeríamos sólo la inclusión de pacientes tratados con calcitriol i.v por un período superior a 6 meses. De esta manera seleccionábamos a los pacientes tratados de forma estable. En una segunda hoja debía anotarse el número de pacientes que había abandonado el tratamiento antes de los 6 meses y la causa que lo motivó. Mayoritariamente la administración del calcitriol se realizó en bolus después de cada hemodiálisis. En los casos en los que no era así dividimos por tres la dosis semanal total. El método utilizado en todos los centros para med i r el nivel de PTH determina la molécula intacta mediante RIA o inmuno-quimio-luminescencia. 0,0001 0,06 0,.009 NS NS NS 0,005 NS Influencia de diferentes parámetros sobre el grado de respuesta al tratamiento en los pacientes tratados por un período igual o superior a 6 meses (n: 47). Se aplico el test de regresión logística múltiple, tomando como variable dependiente la PTH en el momento de la recogida de datos como reflejo del grado de respuesta obtenido con el tratamiento. 5. Factores que influencian la respuesta en los pacientes tratados durante más de 6 meses. 6. Indice de fallo y causas que lo provocaron. Fig. 1.­Formato del cuestionario. El término «actual» se aplica a los últimos datos disponibles. 169 E. FERNANDEZ F i g . 2.­Pacientes en tratamiento durante un período igual o s u p e r i o r a 6 meses y pacientes en los que se interrumpió el tratamiento antes de este límite. F i g . 3.­Nivel medio de PTH y calcio sérico basales y en el momento de la recogida de los datos en los pacientes tratados durante 66,4 ± 37 semanas. L o s datos se expresan en medias + D S . Para las comparaciones entre medias basales y postratamiento se aplicó el test de la «t» de Student para datos pareados. Con el objeto de analizar la influencia de diferentes parámetros sobre la respuesta al tratamiento s e aplicó el método de regresión multivariante «backward stepwise (Wald)». Tomamos como variable dependiente la PTH en el momento de la recogida de datos porque refleja el grado de inhibición de la función paratiroidea conseguido con el tratamiento. Para el analisis estadístico se utilizó el software «SPSS/PC+». RESULTADOS Objetivo 1 De los 29 centros a los que se envió el cuestionario, sólo contestaron 11 (37.9 %), que incluía un total de 104 pacientes, de los cuales 47 (45,2 %) eran pacientes tratados durante más de 6 meses y que permanecían en tratamiento en el momento del estudio. A los 57 (54,8 %) pacientes restantes se les había suspendido el tratamiento por diferentes motivos que se especifican más adelante. No podemos conocer con exactitud la utilización del calcitriol i.v. debido al bajo índice de respuesta al cuestionario. Los resultados referidos a continuación corresponden a los 47 pacientes tratados por un período superior a seis meses. Objetivo 2 E l nivel medio de PTH en los pacientes tratados fue de 852 + 627pg/ml, con un valor medio de cal170 cio plasmático de 9,8 ± 0,9 mg/dl. Este nivel de PTH en ausencia de hipocalcemia indica un elevado grado de severidad. Por otro lado, el prolongado tiempo de evolución de la insuficiencia renal crónica (tiempo medio en hemodiálisis de 87,3 ± 37 meses) constituye otro parámetro que nos permite valorar que se trata de pacientes con hiperparatiroidismo grave. Objetivo 3 Después de un período de tratamiento prolongado (66,4 ± 37 semanas) descendió el nivel de PTH a casi l a mitad del valor basal (852 ± 6 2 7 vs 439 ± 3 7 4 pg/ml, p < 0,001) (fig. 3). Paralelamente se produjo un aumento moderado de la calcemia (9,8 ± 0,8 vs 10,3 ± 1 mg/dl, p: 0.001), sin que el fósforo sérico se modificara significativamente (6,04 ± 1,1 vs 6,14 ± 1,9, p: NS). A pesar del significativo descenso del niv e l medio de PTH, sólo en 14 (29,7 % ) de los pacientes tratados durante 6 o más meses y 13,4% del total de enfermos el nivel de PTH conseguido era inferior a 250 pg/ml. Objetivo 4 La dosis media al inicio del tratamiento (1,2 ± 0,5 m c g / p o s t - H D , con un rango entre 0,5 y 2 mcg) se mantuvo a niveles similares hasta el final del período de observación (1,2 ± 0,7, rango de 0 a 3 mcg/postHD). Objetivo 5 La influencia de los diferentes parámetros en el grado de respuesta está detallada en la tabla I. La severi- CALCITRIOL PARENTERAL: ESTUDIO MULTICENTRICO Fig. 4.­Causas de interrupción del tratamiento. dad del hiperparatiroidismo influye negativamente sobre la respuesta, como queda reflejado por el elevado nivel estadístico alcanzado por el valor de PTH basal (r: 0,50, p: 0,0001). El nivel de calcio sérico en el momento de la recogida de datos influye positiva y significativamente (r: ­0,33, p: 009). También se alcanzó significación estadística con la dosis de mantenimiento (r: 0,35; p: 0,005), sugiriendo que los pac i e n t e s que respondieron mejor requieren menos dosis de mantenimiento. EI fósforo sérico prácticamente no se modifica y, por tanto, no influye de una manera significativa. Objetivo 6 En más de la mitad de los pacientes el tratamiento tuvo que interrumpirse (54,8 %). Las causas se especifican en la figura 4 .El motivo mayoritario fue el incremento del producto CaXP (40 pacientes, 70,2 %). DISCUSION A pesar de que en los últimos años los avances en la biologia molecular están abriendo nuevos caminos en la fisiopatología del hiperparatiroidismo secundario 3, no hemos avanzado al mismo ritmo en el tratamiento 4. En la actualidad todavía existe confusión en el manejo clínico de las diferentes formas de calcitriol, no se ha erradicado la necesidad de paratiroidectomía ni existen marcadores de respuesta que nos permitan identificar los pacientes en los que es inútil intentar un tratamiento médico. A nuestro entender, la dificultad de crear pautas de tratamiento unificadas basadas en las conclusiones de los numerosos estudios clínicos se debe a que éstos se han realizado en grupos reducidos de pacientes y no homogéneos en cuanto a severidad del hiperparatiroidismo, dosis y tiempo de observación 5-9. Por ello, aunque conscientes de las limitaciones que un cuestionario multicéntrico conlleva en la recogida rigurosa de los datos, nos pareció de interés llevarlo a cabo por el elevado número de pacientes que aporta para su estudio. Sólo contestaron la mitad de los centros encuestados, lo que nos impide hacer un cálculo riguroso del número de pacientes tratados de forma estable con calcitriol i.v. en nuestro país. No obstante, podemos estimar, a partir de estos resultados, que el porcentaje es inferior al 1 % de los pacientes en tratamiento s u s t i t u t i v o . Según datos facilitados por los Laboratorios Abbott, en USA un 80 % de los pacient e s en diálisis se tratan con calcitriol, y de ellos el 10 % mediante la forma parenteral. El Registro de la EDTA hasta finales de 1993 10 muestra una gran variabilidad en el uso de vitamina D según el grado de función renal, aunque no se especifica la forma de administración. Estas diferencias entre centros y entre países reflejan, a nuestro entender, por un lado, la ausencia de criterios unificados en la indicación y la probable influencia de factores comerciales y económicos. Existen también limitaciones derivadas de la complejidad de su uso, que obliga a controles analít i c o s frecuentes y vigilancia estrecha por personal médico cualificado. En España, donde el 55% de los pacientes se dializa en centros privados 11, este aspecto adquiere especial importancia. En la actualidad no está establecido con qué grado de severidad del hiperparatiroidismo debe indicarse el calcitriol por vía parenteral. Según nuestros datos, e n nuestro país se reserva para aquellos pacientes con hiperparatiroidismo grave, como queda reflejado por el elevado nivel de PTH, en ausencia de hipocalcemia y tiempo medio de estancia en diálisis, superior a 7 años. La frecuente observación clínica de que los pacientes con mayor severidad del hiperparatiroidismo responden peor al tratamiento con calcitriol está sustentada por una sólida base histológica y molecular 3, , que debería reflejarse en la práctica e n una indicación más temprana de esta forma de administración. A pesar de ello, el tratamiento con calcitriol i.v. ha sido efectivo en una proporción elevada de pacientes (45,2 %). El nivel medio de PTH descendió a la mitad de los valores basales, aunque sólo en un 29,7 % de los pacientes tratados durante 6 o más meses (13,4 % del total de enfermos) se mantuvo inferior al rango . Probablemente aconsejable en pacientes con IRC ello se debe a que el buen control del calcio y fósforo en estos pacientes permitió dosis de mantenimiento similares a las iniciales. 171 E. FERNANDEZ Nuestros resultados demuestran además que a largo plazo tiene un efecto hipercalcemiante. Después de que se hubiera demostrado en pacientes 1 que los niveles farmacológicos alcanzados tras la administración parenteral ejercen un efecto inhibidor directo, no mediado por el calcio, sobre la síntesis de parathormona, se enfatizó la ventaja potencial que este tipo de administración podía ofrecer para el control d e l calcio. Sin embargo, en la práctica clínica, su efecto hipercalcemiante constituye en ocasiones una limitación para el tratamiento y obliga a cuestionar l a indicación en aquellos pacientes que parten de n i v e l e s de calcio elevados. Por ello, en la actualidad, como medida correctora, se recomienda utiliz a r un dializado con una concentración de calcio «fisiológica» de 2,5 mEq/l. Nosotros, en un estudio previo, hemos demostrado que esta concentración de calcio puede empeorar el hiperparatiroidismo , p o r lo que debería limitarse su uso a aquellos pacientes tratados simultáneamente con elevadas dosis de calcitriol en bolus y compuestos de calcio como quelantes del fósforo . En el análisis multivariante llama la atención el hecho de que el incremento de calcio provocado por el tratamiento favorece la respuesta. Este resultado pone de manifiesto que, además del efecto inhibidor directo, a largo plazo existe también un efecto supresor de l a función paratiroidea mediado por el calcio. La cuestión no resuelta es: ¿Cuál es el nivel máximo de c a l c e m i a permisible? Parece existir consenso en a c e p t a r una hipercalcemia moderada (entre 11 y 1 1 , 5 mg/dl) si el producto CaXP es inferior a 70. Mientras no existan datos que prueben que el manten i m i e n t o de estos niveles de calcio no conllevan consecuencias clínicas adversas, sería recomendable una actitud más prudente. En una proporción elevada de pacientes se suspendió el tratamiento mayoritarimente por incremento del producto CaXP. Esta es también la causa más frecuente de fracaso del tratamiento recogida de la literatura 6-9 . Hubiera tenido interés especificar si este incremento se producia a expensas del calcio o del fósforo sérico. En la mayoría de los estudios clínicos tampoco se recoge este dato de una manera diferenciada. Sin embargo, es evidente que el incremento del fósforo es el mayor responsable y obliga a la suspensión del tratamiento no sólo por el riesgo de provocar calcificaciones de tejidos blandos, sino tambien porque impide la respuesta al tratamiento con . En los pacientes de este cuestionario el calcitriol porcentaje de fallo por este motivo es muy superior al recogido en la literatura 2. Ello puede indicar que el control a largo plazo en la práctica clínica diaria es menos estricto que durante los estudios clínicos. También puede reflejar que en pacientes con hiper172 paratiroidismo muy severo la hipercalcemia y/o hiperfosforemia inducida por el calcitriol también procede del hueso y, por lo tanto, no es corregible con medidas dietéticas ni quelantes. El nivel de fósforo sérico no se modificó en el grupo de pacientes tratados de forma estable y, por tanto, no sorprende que no influya significativamente, ya que no están incluidos los pacientes a los que se les suspendió el tratamiento por este motivo. Sin embargo, permite afirmar que una hiperfosforemia moderada entre 5 y 6 mg/dl no impide la respuesta. E x i s t e también confusión en la dosificación del calcitriol i.v. No se conoce la dosis inicial adecuada a la severidad del hiperparatiroidismo ni la pauta de m o d i f i c a c i ó n de dosis adecuada a la respuesta. Nuestros resultados indican que a largo plazo la dosis de mantenimiento requerida fue menor en los pacientes que mejor respondieron. Sin embargo, es destacable el hecho de que las dosis prácticamente no se modificaron. En los pacientes de este cuestionario, el rango de dosis mayoritariamente utilizada es similar a la de la literatura 6-9 . En resumen:1. En nuestro país, la utilización del c a l c i t r i o l i.v. es minoritaria y se reserva sólo para g r a d o s severos de hiperparatiroidismo. 2. El tratamiento con calcitriol intravenoso a largo plazo y en pacientes con hiperparatiroidismo grave: a) Es eficaz en el 13,4% de los pacientes, lo que justifica su utilización como prueba terapeútica antes de establecer la indicación de paratiroidectomía. b) La causa más frecuente de suspensión del tratamiento es la elevación del producto CaXP, lo que obliga a monitorización y control riguroso durante el tratamiento c) Su efecto hipercalcemiante, faborece la respuesta pero puede constituir una limitación para su utilización clínica. Bibliografía 1. Slatopolsky E, Weerts C, Thielan J, Horst R, Harter H y Martin KJ: Marked supression of secundary hyperparathyroidism by intravenous administratation of 1,25-Dihydroxycholecalciferol in uremic patients. J Clin Invest 74:2136-2143, 1984. 2. Fernández E y Llach F: Guidelines for dosing of intravenous c a l c i t r i o l in dialysis patients with hyperparathyroidism. Nephrol Dial Transplant (en prensa). 3. Drüeke TB: The pathogenesis of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure. Kidney Int 48:259-272, 1995. 4. Cannata JB: Indicaciones, y limitaciones del calcitriol intravenoso. (Editorial). Nefrologia 15:307-314, 1995. 5. Dunlay R, Rodríguez M, Felsenfeld AJ y Llach F: Direct inhibitory effect of calcitriol on parathyroid function (sigmoidal curve) in dialysis. Kidney Int 16:1093-1098, 1989. 6. Andress DL, Norris KC, Cobum JW, Slatopolsky E y Sherrard DJ: Intravenous calcitriol in the treatment of refractory osteitis fibrosa of chronic renal failure. N Engl J Med 321:274-279, 1989. CALCITRIOL PARENTERAL: ESTUDIO MULTICENTRICO 7. Rodríguez M, Felsenfeld AJ, Williams C, Pederson JA y Llach F: The effect of long-term intravenous calcitriol administration on parathyroid function in hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol 2:1014-1020, 1991. 8. Malberti F, Surian M y Cosci P: Effect of chronic intravenous calcitriol on parathyroid function and set point of calcium in dialysis patients with refractory secondary hyperparathyroidism. Nephol Dial Transplant 7:822-828, 1992. 9. C a n n e l l a G, Bonucci E, Rolla D, Ballanti P, Moriero E, De Grandi R, Auger C, Claudiani F y Di Maio G: Evidence of hea- ling of secondary hyperparathyroidism in chronically hemodialyzed uremic patients treated with long-term intravenous calcitriol. Kidney Int 46:1124-1132, 1994. 10. Report on management of renal failure in Europe, XXIV,1993. Nephrol Dial Transplant 10:S5,1995. 11. F e r n á n d e z E, Borrás M, País B y Montoliu J: Low calcium dialysate stimulates parathormone secretion and its long-term u s e worsens secondary hyperparathyroidism. J Am Soc Nephrol 6: 132-135, 1995. 173
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