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Vol. 22. Núm. 5.octubre 2002
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Enfermedad macro y microvascular en la diabetes mellitus tipo 2
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A. CASES
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NEFROLOGÍA. Vol. XXII. Número 5. 2002 Enfermedad macro y microvascular en la diabetes mellitus tipo 2 A. Cases Unidad de Hipertensión Arterial. Servicio de Nefrología. Hospital Clínic. IDIBAPS. Universidad de Barcelona. Barcelona. INTRODUCCIÓN La prevalencia de la diabetes mellitus tipo II está aumentando rápidamente en el mundo desarrollado, debido a la mayor esperanza de vida de la población, al sedentarismo y, especialmente, el aumento de la prevalencia de obesidad. La diabetes mellitus tipo 2 afectará pronto a más de 300 millones de personas en el mundo 1. La prevalencia de esta enfermedad en la población española se sitúa entre el 67%, mientras que la incidencia anual es cercana al 1%, y se espera que su prevalencia se duplicará antes del año 2010 2. La enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte de los pacientes diabéticos. De hecho, la diabetes tipo 2 aumenta el riesgo de enfermedad coronaria por un factor de 2 a 4 3. Este exceso de mortalidad es más elevado en mujeres (4-5 veces) que en varones (2-3 veces) 3, 4. La patología cardiovascular representa el 80% de causas de muerte en los pacientes diabéticos, frente a un 30% en la población general 5. Los pacientes con diabetes tipo 2 que no han sufrido un infarto tienen un riesgo de desarrollo similar a los pacientes no diabéticos que ya han sufrido un infarto tienen un riesgo de desarrollarlo similar a los pacientes no diabéticos que ya han sufrido uno 6, aunque esto ha sido muy recientemente cuestionado 68. Además, el pronóstico de los pacientes coronarios es mucho peor en los pacientes diabéticos que en los normoglicémicos 7. En general, la expectativa de vida de los pacientes diabéticos es entre 7 y 10 años inferior a la de los sujetos no diabéticos 8. Por todo ello, se puede concluir que la enfermedad cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2 es más prevalente y agresiva que en la población general 9. La frecuente coexistencia de otros factores de riesgo Correspondencia: Dr. Aleix Cases Servicio de Nefrología Hospital Clínic Villarroel, 170 08036 Barcelona E-mail: acases@clinic.ub.es cardiovascular en estos pacientes, tales como la hipertensión arterial, la dislipidemia, o el tabaquismo, sólo explican una parte de este riesgo cardiovascular aumentado 9. La patología cardiovascular en la diabetes mellitus incluye la enfermedad macrovascular (cardiopatía isquémica, accidente vascular cerebral y la arteriopatía periférica) y la enfermedad microvascular (nefropatía, retinopatía y miocardiopatía). La diabetes mellitus tipo 2 acelera pues la historia natural de la aterosclerosis y de la enfermedad microvascular, por lo que requiere un manejo precoz y agresivo para reducir los eventos cardiovasculares y mejorar el pronóstico en estos pacientes. MECANISMOS IMPLICADOS EN LAS COMPLICACIONES CARDIOVASCULARES DE LA DIABETES A) Disfunción endotelial La disfunción endotelial es el evento inicial de la aterosclerosis y predispone a la pared vascular a diversas alteraciones, tales como el vasoespasmo y la trombosis10. Aunque los mecanismos por lo que existe disfunción endotelial en la diabetes mellitus no son conocidos, es muy probable que se deba a una menor biodisponiblidad de óxido nítrico debido al aumento del estrés oxidativo secundario a la hiperglicemia prolongada 11-13. Asimismo, recientemente se ha descrito una asociación entre resistencia a la insulina y niveles plasmáticos de dimetil arginina asimétrica (ADMA), un inhibidor endógeno de la óxido nítrico sintasa, sugiriendo que la diabetes mellitus tipo 2 podría existir también una inhibición de la síntesis de óxido nítrico 14. La hiperglicemia se asocia con cambios metabólicos como la glicación del colágeno y proteínas, oxidación de lipoproteínas de baja densidad (LDL), aumento de la captación de glucosa por la vía de los polioles, o la activación de la protein kinasa C, factores todos ellos asociados con un aumento de la 406 ENFERMEDAD VASCULAR Y DM TIPO 2 generación de radicales libres 13. Los productos de glicación avanzados (AGEs) también podrían jugar un papel en la disfunción endotelial asociada a la diabetes mellitus mediante la activación de su receptor (RAGE) y el aumento de la producción de radicales libres 15. En respuesta al estrés oxidativo aumentado, las células endoteliales expresan factores quimiotácticos (MCP-1), moléculas de adhesión (VCAM-1) y factores de crecimiento que favorecen la transmigración de monocitos al subendotelio, donde, transformados en macrófagos, captarán las LDL modificadas para dar lugar a las células espumosas, la lesión inicial de la aterosclerosis 16. Por otro lado, un endotelio funcionalmente intacto es esencial para la regulación del tono de la fibra muscular lisa vascular subyacente, así como para inhibir su proliferación y migración; inhibir la adhesión y agregación de las plaquetas, así como la hiperpermeabilidad (regula el paso de lípidos y solutos hacia el espacio subendotelial) y la producción de proteínas de la matriz subendotelial 16. La disfunción endotelial se asocia con la micro y la macroangiopatía diabéticas 13. Por otra parte, la disfunción endotelial per se es un factor de riesgo de eventos cardiovasculares futuros y predice el desarrollo de enfermedad aterosclerótica a largo plazo 17. B) Estado inflamatorio crónico La microinflamación crónica es un fenómeno clave en la fisiopatología de la aterotrombosis 18. Losa niveles de diversos marcadores de inflamación, como la proteína C reactiva, el fibrinógeno, interleuquinas o moléculas de adhesión, se asocian con un aumento de riesgo de mortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos y no diabéticos 1923 , con la presencia de microalbuminuria 24, así como con el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 25. Ello sugiere que el estado microinflamatorio crónico en la diabetes mellitus tipo 2 está implicado en el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. La obesidad parece desempeñar un papel importante en el proceso inflamatorio crónico, ya que el tejido adiposo segrega numerosas sustancias biológicamente activas, tales como la leptina, ácidos grasos no esterificados, interleuquina-6, factor de necrosis tumoral alfa, factor tisular, PAI-1, angiotensina II, etc. 26, que favorecen tanto la disfunción endotelial como el estado microinflamatorio. El estrés oxidativo aumentado y los AGEs, a través de la estimulación de su receptor (RAGE), favorecen el desarrollo de un estado inflamatorio crónico 27, 28. La disfunción endotelial y la inflamación en la diabetes tipo 2 son procesos relacionados, pero que contribuyen de forma independiente a la mortalidad y desarrollo de microalbuminuria 23. C) Estado protrombótico La diabetes mellitus predispone a anomalías en los sistemas de coagulación y fibrinólisis y de la funcionalidad plaquetaria que favorecen el proceso trombótico. Los niveles circulantes de fibrinógeno, factor VII o el inhibidor tipo 1 del activador del plasminógeno (PAI-1) están aumentados en pacientes diabéticos e individuos con resistencia a la insulina 29, 30, lo que favorece la trombosis y dificulta la lisis del coágulo una vez está formado. La antitrombina III presenta una actividad disminuida, debido a la glicosilación no enzimática 31. Asimismo, en la diabetes tipo 2 la adhesividad al endotelio vascular y la agregabilidad plaquetarias están aumentadas 32. Los cambios descritos anteriormente favorece el desarrollo de trombosis a nivel micro y macrovascular. D) Remodelado arterial En el paciente diabético el encogimiento arterial a nivel coronario (remodelado arterial negativo) se ha implicado, como un mecanismo potencial, junto con la hiperplasia intimal exagerada, en la oclusión arterial. Estudios utilizando ultrasonografía intravascular han demostrado que en diabéticos de larga duración del diámetro exterior de una lesión coronaria es menor que en secciones de arterias coronarias libres de lesión, a diferencia de lo que ocurre en pacientes no diabéticos 33. Este remodelado resulta en una disminución del tamaño arterial lo que favorecería la oclusión coronaria. Asimismo, en arterias pequeñas de resistencia (diámetro 100-300 µm) se ha demostrado un remodelado hipertrófico hacia dentro, con aumento del cociente media-luz y del contenido del colágeno 34. Estos cambios en las arteriolas de resistencia pueden contribuir al daño vascular a nivel de los órganos diana de la diabetes mellitus. MIOCARDIOPATÍA DIABÉTICA Los estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes diabéticos tienen un riesgo aumentado de desarrollar insuficiencia cardíaca y un peor pronóstico tras sufrir un infarto de miocardio 35, 36. Ello 407 A. CASES se ha atribuido a la existencia de una miocardiopatía diabética, definida como la enfermedad del miocardio en pacientes diabéticos no relacionada con la ateromatosis de los grandes vasos coronarios 37. La miocardiopatía diabética se caracteriza por una hipertrofia de las células musculares, fibrosis intersticial, engrosamiento arteriolar, microaneurismas capilares y una disminución de la densidad capilar 3739 . La fibrosis, posiblemente inducida por la acumulación de una glicoproteína PAS positiva, parece jugar un papel relevante en el desarrollo de esta miocardiopatía 38. La miocardiopatía diabética se caracteriza fundamentalmente por una disfunción ventricular izquierda que afecta fundamentalmente a la función sistólica 37-40. En el desarrollo de esta miocardiopatía diabética se han implicado la rigidez y pérdida de la compliance ventricular debidas al aumento de la fibrosis miocárdica, alteraciones de la microvasculatura, cambios estructurales del colágeno, y alteraciones del sarcolema, retículo sarcoplásmico y de las miofibrillas del músculo cardíaco 39. Por otra parte, y en parte relacionado con lo anterior, la diabetes mellitus es un estímulo independiente para el desarrollo de hipertrofia ventricular izquierda 41, efecto que se ve magnificado por la hipertensión. Asimismo, un estudio preliminar sugiere que la hipertrofia ventricular izquierda en un factor predictivo de eventos cardiovasculares en pacientes diabéticos 42. Por lo tanto, existen diversos factores que promueven el desarrollo de una aterosclerosis acelerada y la afectación cardíaca en la diabetes mellitus tipo 2: la disfunción endotelial, la inflamación, el estado protrombótico, la hiperagregabilidad plaquetaria, el remodelado vascular, o la miocardiopatía. Estos procesos, junto con la dislipemia y la hipertensión, que frecuentemente se asocian a la diabetes tipo 2, aumentan de forma sinérgica el riesgo cardiovascular en estos pacientes. TRATAMIENTO El manejo terapéutico del paciente diabético tipo 2 incluye medidas no farmacológicas y medidas farmacológicas. Las medidas no farmacológicas incluyen el abandono del tabaco, el ejercicio físico, la pérdida de peso y seguir una dieta pobre en grasas 9. En este sentido, se ha demostrado que el ejercicio físico reduce el riesgo cardiovascular en mujeres con diabetes tipo 2 43 y mejora la disfunción endotelial en estos pacientes 44. Por su parte, la pérdida de peso reduce un 25% la mortalidad total y un 28% la patología cardiovascular en diabéticos tipo 2 45. 408 El estudio UKPDS demostró que el buen control glicémico reducía un 12% los eventos relacionados con la diabetes, un 10% las muertes relacionadas con la diabetes, un 16% la incidencia de infarto de miocardio y un 25% las complicaciones microvasculares 46, mientras que otros estudios han demostrado la importancia del control glicémico en la prevención secundaria a la patología cardiovascular en la diabetes mellitus tipo 2. El mal control glicémico es un factor de riesgo de nefropatía diabética y el mal control glicémico se correlaciona con la pérdida de función renal en pacientes con nefropatía 47, por lo que actualmente se preconiza un buen control de la glicemia (hemoglobinas glicosiladas < 7%). Los agonistas de los PPAR, como los nuevos antidiabéticos orales de la clase de las glitazonas, aumentan la sensibilidad periférica a la insulina en pacientes diabéticos tipo 2, mejoran todos los componentes del síndrome metabólico (reducen los triglicéridos, ácidos grasos, LDL-colesterol, PAI-1 y presión arterial y aumentan los niveles de HDL-colesterol), inducen regresión de la aterosclerosis, mejoran la disfunción endotelial, reducen las concentraciones de reactantes de fase aguda, LDL oxidada y molecular de adhesión (revisado en 48), por lo que son fármacos prometedores para reducir el riesgo cardiovascular en estos pacientes. La prevalencia de la hipertensión en pacientes diabéticos duplica la observada en la población no diabética. Diferentes estudios han demostrado que un control más estricto de la presión arterial mejora el pronóstico cardiovascular en los pacientes diabéticos hipertensos (revisado en 49). Además, el beneficio obtenido con el tratamiento antihipertensivo en la reducción de eventos cardiovasculares es superior en los pacientes hipertensos diabéticos a los no diabéticos. El estudio UKPDS demostró que un control «estricto» de la presión arterial (alcanzando niveles de presión arterial 144/82 mmHg) reducía un 24% sel riesgo de eventos relacionados con la diabetes, un 32% la mortalidad debida a diabetes, un 44% los accidentes vasculares cerebrales, y un 37% las complicaciones microvasculares, especialmente la retinopatía diabética 50. En este estudio además se objetivó que el beneficio relativo en reducción de enfermedad cardiovascular obtenido por un control más estricto de la presión arterial era superior al beneficio conferido por un control más estricto de la glicemia 50. A partir de los resultados de este y otros estudios las guías indican que el objetivo terapéutico es conseguir unas cifras tensionales inferiores a 130/85 mmHg, y cifras menores de 125/75 mHg en pacientes diabéticos con proteinuria superior a 1 g/24 h 51. En todos los estudios de intervención se ha constatado la necesidad de asociar dos o más fár- ENFERMEDAD VASCULAR Y DM TIPO 2 macos para controlar la presión arterial en la gran mayoría de pacientes diabéticos tipo 2, ya que es virtualmente imposible conseguir un adecuado control de la presión arterial con monoterapia 49, 50. Los resultados del estudio CAPPP 52 y, especialmente el estudio HOPE 53, sugieren que el tratamiento con inhibidores de la ECA, reducen el riesgo cardiovascular, independientemente de su efecto sobre la presión arterial, así como el riesgo de desarrollar nefropatía abierta 54. El estudio HOPE incluyó a más de 3.500 pacientes diabéticos con unos valores medios de presión arterial de 142/80 mmHg. En este estudio los pacientes que recibieron ramipril 10 mg/d mostraron una reducción del riesgo de infarto, accidente vascular cerebral y muerte de causa cardiovascular del 25%. Dicha reducción fue independiente de los valores de presión arterial obtenidos. Muy recientemente, se ha demostrado que los antagonistas de los receptores de angiotensina II ofrecen una protección cardiovascular superior al tratamiento convencional 55 y retrasan el desarrollo y la progresión de la nefropatía diabética 56-58. En un subestudio del estudio LIFE 1.195 pacientes diabéticos fueron aleatorizados a recibir losartán o atenolol, el tratamiento con antagonista del receptor de angiotensina II, redujo el riesgo de infarto, accidente vascular cerebral y muerte de causa cardiovascular en un 24% respecto a atenolol, a pesar de una reducción similar de las cifras tensionales 55. Ello sugiere que la inhibición del sistema renina angiotensina ofrece un beneficio adicional e independiente de la reducción de las cifras de presión arterial sobre las complicaciones macro y microvasculares de la diabetes mellitus tipo 2. El tratamiento de la dislipemia, mediante estatinas o fibratos, es esencial para reducir el riesgo cardiovascular en estos pacientes. Los estudios epidemiológicos demuestran que el riesgo cardiovascular es 3-5 veces superior en los sujetos diabéticos que en los no diabéticos para cada nivel de colesterol total 9 y existe una relación directa entre niveles de LDL colesterol y riesgo cardiovascular en pacientes diabéticos 59. El beneficio de las estatinas no se explica únicamente por su efecto hipolipemiante. De hecho, el tratamiento con estatinas reduce los niveles de proteína C reactiva (un marcador del estado microinflamatorio), mejora la disfunción endotelial, estabiliza la placa y tiene un efecto antitrombótico 60, 61. Por ello, las últimas guías recomiendan tratar los pacientes diabéticos, con o sin enfermedad coronaria, para alcanzar un nivel de LDL-colesterol inferior a 100 mg/dL 62. Los recientes resultados preliminares del Heart Protection Study (HPS) sugieren que en pacientes con riesgo elevado de padecer enfermedad cardiovascular (incluido pacientes diabéticos) se be- neficiarían del tratamiento con estatinas, independientemente de los niveles de colesterol basales 63. Asimismo un meta-análisis de 13 estudios controlados (que incluían 362 pacientes, 253 de los cuales eran diabéticos) demostró que el tratamiento con estatinas reducen la proteinuria y la progresión de la insuficiencia renal en pacientes con enfermedad renal crónica. Efecto no totalmente explicado por la reducción de los niveles de colesterol 64. Ello sugiere que los efectos pleiotrópicos de las estatinas, además de la reducción de las cifras de colesterol, están implicados en la reducción de la enfermedad macro y microvascular asociada a la diabetes. Por último, los pacientes diabéticos deberían recibir aspirina salvo que exista contraindicación absoluta 65. Además de inhibir la ciclooxigenasa, ésta parece inhibir la inflamación al inhibir la activación del factor de transcripción NF-B, entre otros efectos. En resumen, la morbimortalidad cardiovascular en pacientes diabéticos es muy elevada. Los mecanismos del daño macro y microvascular son complejos, por lo que el manejo del riesgo cardiovascular en estos pacientes debe ser precoz, agresivo y multifactorial, si queremos mejorar su pronóstico. Sin embargo, los estudios epidemiológicos demuestran que sólo en un pequeño porcentaje de pacientes diabéticos conseguimos alcanzar los objetivos propuestos 66, 67, por lo que el colectivo médico implicado en el control de estos pacientes debe intensificar sus esfuerzos para reducir de forma efectiva el elevado riesgo cardiovascular y de desarrollar nefropatía o retinopatía asociado a la diabetes mellitus tipo 2. BIBLIOGRAFÍA 1. King H, Aubert RE, Herman WH: Global burden of diabetes 1995-2025: prevalence, numerical estimates, and projections. 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