NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 6. 1994 Anemia, insuficiencia renal crónica y eritropoyetina J. A. Bravo, P. Galindo, M. M. Biechy y J. M. Osorio Servicio de Nefrología. Hospital General y Especialidades Virgen de las Nieves, de Granada. RESUMEN Con la finalidad de valorar la relación entre el estado anémico, nivel sérico de eritropoyetina y función renal hemos realizado un estudio sobre 249 pacientes con diversos grados de afectación renal. Ninguno estaba incluido en programa de hem o d i á l i s i s o DPCA. Cuarenta sujetos sanos sirvieron de control para valores normales. Los enfermos fueron estudiados globalmente y en cinco categorías diagnósticas: quísticos, glomerulares, intersticiales, vasculares y sistémicos. El estudio muestra una buena correlación entre log Hgb y log CCr, presentándose la etiología sistémica como la más anemizante; una situación intermedia ocupan la glomerular e intersticial, y, finalmente, la vascular y quística son las que presentan hemoglobinas más elevadas. Los pacientes con nefropatía glomerular y vascular muestran, tengan o no la función renal alterada, un nivel sérico de eritropoyetina significativamente más alto que los sujetos sanos. El resto de las patologías sólo muestra este hecho cuando el aclaramiento de creatinina está disminuido. La eritropoyetina no muestra correlación con la función renal, pero sí, aunque débil, con la hemoglobina (­0,22, p < 0,001). La buena correlación entre estado anémico y función renal, y la escasa o nula existente entre las dos anteriores con el nivel de eritropoyetina inducen a pensar que otros factores, como los inhibidores de la eritropoyesis, hiperparatiroidismo, tóxicos que reducen la vida media del hematíe, factores carenciales, etc., deben influir en la aparición del síndrome anémico del insuficiente renal crónico. La anemia de la IRC no cursa con déficit absoluto de ácido fólico ni vitamina B12. Palabras clave: Eritropoyetina. Insuficiencia renal crónica. Anemia. Estudio transversal. Recibido: 13-IX-93. En versión definitiva: 23-II-94. Aceptado: 19-V-94. Correspondencia: Juan Antonio Bravo Soto. Servicio de Nefrología. Hospital General y Especialidades Virgen de las Nieves. Avda. Coronel Muñoz, s/n. Granada. 687 J. A. BRAVO y cols. ANEMIA, CHRONIC RENAL FAILURE AND ERYTHROPOIETIN SUMMARY We have studied 249 patients with several degrees of kidney disease in order to assess the relationship between anaemic status serum level of erythropoietin and renal function. None of them were enrolled as a control group in order to obtain normal values. Patients were studied globally and then separately in five diagnostic categories: cystic, glomerular, interstitial, vascular and systemic, according to the aetiology of their disease. The study shows a good correlation between haemoglobin and creatinine clearance logarithms. The most severe degree of anaemic corresponds to the systemic aetiology; the glomerular and interstitial groups are at an intermediate situation and finally, vascular and cystic categories show the highest haemoglobin values. The group of patients with glomerular and vascular disease and both normal or diminished renal function show significanthy higher serum erythropoietin level than the healthy subjects. The rest of diseases only show this fact when creatinine clearance is diminished. Erythropoietin does not correlate with renal function and shows a weak correlation with haemoglobin (r= -0.22, p < 0.001). The good correlation that exist between anaemic status and renal function and the limited or absent correlation between those parameters with the serum level of erythropoietin lead us hiperparatiroidism, toxic substances wich decrease red blood cells survival, deficiency of some factors... etc must have an influence on the appearing of the anaemic syndrome in the patient with chronic renal insufficiency. There is not an absolute deficiency of folic acid or vitamin B12 in anaemia associated with chronic renal failure. Key words: Erythropoietin. Chronic renal failure. Anaemia. Transversal study. INTRODUCCION El parénquima renal representa en la especie humana el 1 % de la masa corporal total, recibe aproximadamente un 20 % del gasto cardíaco y consume casi el 8 % del oxígeno utilizado en reposo 1, lo que da una idea de su potencial metabólico, participando en múltiples procesos para mantener el equilibrio interno. Una de estas funciones es la síntesis de eritropoyetina (EPO), hormona que actúa sobre la diferencia688 ción y maduración de precursores de la serie roja en la médula ósea. Por ello no es extraño que la insuficiencia renal se acompañe más o menos tempranamente de anemia. Para ver la relación entre el grado de función renal medido a través del parámetro creatinina (creatinina s é r i c a , inversa de creatinina y/o aclaramiento de creatinina), los niveles de EPO en suero y la anemia en diversas patologías nefrourológicas, diseñamos un estudio prospectivo transversal cuyos datos se han recogido entre los años 1989 a 1992. ANEMIA-IRC-EPO MATERIAL Y METODOS Pacientes (tabla I) Doscientos cuarenta y nueve enfermos de consulta externa no incluidos en programa de hemodiálisis o CAPD fueron agrupados, según la patología renal, en 6 categorías. Dentro de la primera ­quística­ incluimos 44 pacientes, 40 con enfermedad poliquística del adulto y 4 con más de tres quistes por riñón. En la segunda ­glomerular­ hay 65 enfermos con glomerulonefritis crónica (GNC), 44 con confirmación histológ i c a ; el resto fueron 5 síndromes nefróticos que respondieron a corticoides, 5 glomerulonefritis agudas, 10 hematurias recidivantes y una proteinuria persistente. La tercera ­intersticial­ la representan 68 enfermos con pielonefritis crónica, tuberculosis renal, litiasis o nefropatía por analgésicos. La categoría vascular está representada por 54 pacientes: 43 con hipertensión arterial esencial o vasculorrenal y 11 diabetes mellitus, en los que destacaba la arteriopatía e hipertensión arterial. Trece enfermos formaban el grupo de sistémicas (7 lupus eritematoso, 2 vasculitis y 4 artritis reumatoidea) y cinco las nefropatías de origen desconocido. Ninguno padecía insuficiencia cardíaca, enfermedad pulmonar, hepática o tumoral. Se exigió, para ser incluido, fumar menos de 10 cigarros/día, no estar en tratamiento con anabolizantes, eritropoyetina, ácido fólico, vitamina B12, citostáticos, ni haber recibido transfusiones al menos desde cuatro meses antes. Los que tenían ferritina inferior a 30 ng/ml recibieron ferroterapia oral. Cuando el CCr < 30 cc/mn realizaban dieta de 0,6 g/kg/día de proteínas. A d e m á s participaron 40 sujetos normales de la ciudad de Granada, cuya altitud sobre el nivel del mar oscila entre 662 y 780 metros 2. Los sujetos con nefropatías, en este estudio, tienen más edad que el grupo sano; sin embargo, no hay diferencia respecto a la distribución de sexos. Tabla I. P a c i e n t e s con afectación renal y sujetos sanos N.º pac Quísticos Glomerulares Intersticiales Vasculares Sistémicos Desconocidos Normales 44 65 68 54 13 5 40 Edad % 46±16 38,4±16 45±20,4 52,2±15,1 44,6±19,8 50,2±21,6 31,7±12,7 40,9 47,7 27,9 43,7 15,4 60 47,5 % 59,1 52,3 72,1 56,3 84,6 40 52,5 Interv. Creatinina % 0,8-8,6 mg 0,5-11,3 mg 0,7-10,3 mg 0,8-10,3 m 0,8-5,3 mg 1,2-10,9 mg 0,6-1,2 mg citos teñidos con azul de cresilo y contados con microscopio óptico; índice de producción reticulocitaria (IPR) calculado mediante la fórmula: Reticulocitos % × (Hto real/45) IPR = --­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­­ 1 + [(45 - Hto real) × 0,05] E P O por IRMA de doble anticuerpo monoclonal m a r c a d o con I 125 c o m e r c i a l ( 125I EPO COATRIA de B i o m e r i e u x ) con dosis mínima detectable de 1 m U / m l , coeficiente de variación intraensayo 1,55,1 % y coeficiente de variación interensayo de 3,36,5 %. Vitamina B12, ácido fólico y ferritina por RIA. Creatinina sérica (Cr) y aclaramiento de creatinina endógena (CCr) medida en régimen ambulatorio con o r i n a de veinticuatro horas. Al tiempo calculamos C C r corregido/1,73 m 2 , 1/Cr, Cr/EPO, Hgb/EPO, Htº/EPO, IPR/EPO, Hgb/Cr y CCr/Hgb. Las muestras fueron extraídas de sangre venosa, en ayunas entre las 9 y 11 horas. Según el CCr, los enfermos fueron divididos en 6 intervalos: > 84 cc/min; < 84- 60 cc/min; < 60- 40 cc/min; < 40- 20 cc/min; < 20- 10 cc/min y < 10 cc/min. Definimos disminución de la función renal cuando el CCr es inferior a 84 cc/mn, cifra mínima obtenida en los controles sanos. Estudio estadístico: En los sujetos normales y en los intervalos de CCr de los pacientes con afectación renal, todas las variables fueron sometidas a la prueba de Kolmogorov-Smirnov y depurados los datos extremos a 2. Las variables con distribución normal fueron comp a r a d a s mediante análisis de la varianza, test de m u e s t r a s pareadas y no pareadas según el caso. Cuando la distribución no era normal, como ocurre c o n la EPO, hemos utilizado la prueba de MannWhitney y Kruskal-Wallis. La presencia de una relación entre dos variables numéricas se ha determinado mediante el coeficiente de correlación, regresión lineal, regresión lineal múltiple, regresión polinómica y ajuste de curvas. Todo ello con el programa estadístico R-SIGMA. RESULTADOS Sujetos normales (tabla II) Todas las variables depuradas a 2 siguen una distribución normal, a excepción de los niveles de EPO, cuyos valores oscilan, en esta población, entre 2,3 y 14,4 mU/ml. Esta hormona tiende a incrementarse, en este grupo, con la edad (r = 0,31, p < 0,05), no mostrando relación con la función renal, hemoglobina ni diferencia en su concentración según el sexo. L a creatinina muestra una correlación de 0,4 (p < 689 N.º pac: Número de pacientes. Interv. creatinina: Intervalo de creatinina. Determinaciones Hematíes, hemoglobina (Hgb) y hematócrito (Hto) medidos con autoanalizador H1-Technicon; reticulo- J. A. BRAVO y cols. 0,05) con la edad y es más elevada significativament e en los varones ( p < 0,01) y no está relacionada con Hgb, ferritina, fólico ni B12. La Hgb y Hto son también algo más elevadas en los varones (p < 0,01), y el ácido fólico muestra una correlación de 0,38 (p < 0,05) con la vitamina B12. Tabla II. Valores obtenidos en 40 sujetos normales Hgb ............ Htº ............... Hematíes ..... Ret. Abs ....... IPR............... EPO ............. Ferritina ....... Ac. Fólico .... Vit. B12 ......... 14,05±1,3 g % 41,45±3,57 % 4.658.000±443.553 mm3 76.025±40.553 mm3 1,33±0,80 4,85±3,15 mU/ml 69,09±64,69 ng/ml 6,58±2,28 ng/ml 457,19±151,59 pg/ml Cr: 0,89±0,15 mg % CCr: 117,48±30,9 cc/mn 1/Cr: 1,14±0,21 Cr/EPO: 0,23±0,1 Htº/EPO: 10,9±4,48 Hgb/EPO: 3,71±1,58 IPR/EPO: 0,35±0,28 Pacientes con nefropatías Encontramos una correlación significativa entre el grado de anemia y la función renal, sobre todo con el log Hgb o log Htº frente al log CCr (fig. 1). Las patologías en las que ésta es más fuerte son la intersticial (0,72, p < 0,001) y sistémica (0,92, p < 0,001), y menor en la quística (0,47, p < 0,01). La hemoglobina presenta una débil correlación negativa, pero significativa, con la EPO tanto en el conjunto de los enfermos (­0,22, p < 0,001) como en los quísticos (­0,35, p < 0,05) e intersticiales (­0,29, p < 0,05) (fig. 2). Sin embargo, los niveles séricos de esta hormona no se correlacionan con los reticulocitos absolutos, IPR, vitamina B 12, ácido fólico, ferritina, Hgb/Cr, CCr/Hgb ni función renal (Cr, 1/Cr, CCr) (figura 3), no pudiéndose establecer una ecuación de regresión lineal, lineal múltiple ni polinómica con una r fuerte y significativa en ninguna circunstancia. Globalmente, la concentración de EPO es más elevada significativamente en los sujetos con nefropatías, tengan o no disminución de la función renal, respecto a los sujetos sanos (fig. 4 A). Esta situación es así en la afectación glomerular y vascular (fig. 4 B), mientras que la quística, intersticial y sistémica presentan aumento significativo de EPO, respecto a los controles, cuando el CCr está disminuido (fig. 4 C). No hay diferencias en los niveles de EPO entre los diversos intervalos de CCr aplicando el test de Mann Wihtney y Kruskal-Wallis (fig. 4 D). Tampoco la hem o s encontrado entre las diferentes etiologías; no obstante, los valores más elevados de nuestro estudio han sido un paciente monorreno con Tbc renal (EPO: 8 5 , 2 mU/ml; CCr: 40,86 cc/mn; Hgb: 9 g %) y en otro con enfermedad poliquística del adulto (EPO: 69,3 mU/ml; CCr: 18,09 cc/mn; Hgb: 10,2 g %). Fig. 1.­Rectas de regresión entre log Hgb y log CCr. La patología más anemizante es la sistémica; las menos, la quística y vascular; un lugar intermedio ocupan la glomerular e intersticial. 690 ANEMIA-IRC-EPO Fig. 2.­Rectas de regresión lineal entre eritropoyetina y hemoglobina. Las relaciones IPR/EPO, Hgb/EPO y Hto/EPO (tabla III) tienden a bajar en los pacientes con afectación renal a medida que empeora el filtrado glomerular, y en el diagnóstico, que es más manifiesto en los intersticiales. Sin embargo, no hay correlación entre estos parámetros y el CCr. Tabla III. V a l o r e s de EPO, IPR/EPO, Hgb/EPO y Hto/EPO en el conjunto de los 249 enfermos según los aclaramientos de creatinina CCr > 84 < 84 60 < 60 40 < 40 20 < 20 10 < 10 SS EPO (mU/ml) IPR/EPO 7,04±5,2* 6,23±4,8 8,70±7,2* 8,70±7,1* 6,30±4,7* 6,50±3,1* 4,85±3,1 0,28±0,27 0,26±0,16 0,26±0,41 0,15±0,12* 0,16±0,13* 0,11±0,06* 0,35±0,28 Hgb/EPO 3±1,7* 3±1,5* 2,5±1,76* 2,1±1,2* 2,3±1,1* 1,9±0,89* 3,7±1,5 Htº/EPO 8,7±5,2* 8,8±4,5* 7,6±5,1* 6,4±3,5* 7,06±3,5* 5,50±2,4* 10,9±4,4 SS: Sujetos sanos. *: Diferencias significativas respecto a los sujetos sanos. Fig. 3.­Recta de regresión entre eritropoyetina y creatinina en 249 pacientes con nefropatías. Si consideramos 14,4 mU/ml como la cifra de EPO m á s elevada en el grupo de sujetos normales, este valor lo superan el 15,9 % de los enfermos quísticos, el 16,9 % de los glomerulares, el 19,1 % de los intersticiales, el 10,7 % de los vasculares y el 18 % de los sistémicos. El ácido fólico muestra una correlación significativ a con la Cr en la etiología glomerular (0,31, p < 0,05) y vascular (0,36, p < 0,05), y en el conjunto de enfermos su nivel tiende a subir a medida que baja el CCr, pero hay gran dispersión de las cifras y no existen diferencias significativas respecto a los sujetos sanos (tabla IV). No le hemos encontrado relación con el estado anémico ni con los niveles de EPO. Tiene una correlación significativa positiva débil con la vitamina B12 en la afectación glomerular, intersticial y vascular (0,26, 0,32 y 0,29, p < 0,05, respectivamente), siendo en el caso de la quística más fuerte (0,6, p < 0,05). 691 J. A. BRAVO y cols. Fig. 4.­Niveles de EPO según intervalos de CCr. El conjunto de los pacientes muestran, tengan o no deterioro de la función renal, niveles de eritropoyetina más elevada que los sujetos sanos. Este comportamiento lo muestran los de patología glomerular y vascular; el resto, sólo cuando el CCr es < 84 cc/mn. La vitamina B12 no muestra correlación con la función renal, estado anémico ni EPO. En la tabla IV se especifica la variación de su valor, según intervalo de CCr, en el conjunto de pacientes con afectación renal. Tabla IV. V a l o r e s de ferritina, B 1 2 y ácido fólico según CCr CCr 84 <84 60 <60 40 <40 20 <20 10 < 10 SS Ferritina (ng/ml) 98,6±121,6 64,1±60,28 89,5±127 118±106 (*) 99,5±112 140,4±121 69,09±64,69 B12 (pg/ml) 496±261 596±483 662±680 620±447 (*) 617±302 (*) 677±636 457,19±151,5 Ac . fólico (ng/ml) 6,2±2,2 7,5±4,86 6,8±3,01 7,7±4,1 6,08±1,8 8,6±5,7 6,58±2,28 SS: Sujetos sanos. (*): Diferencia significativa respecto a SS. DISCUSION La patogenia del síndrome anémico en la IRC es multifactorial: déficit de EPO 3, inhibidores de la eri692 tropoyesis (poliaminas: putrescina, cadaverina, espermidina y espermina) 4, 5, factores carenciales (hierro, ácido fólico, desnutrición calórico-proteica, histidina, etcétera), pérdidas sanguíneas secundarias a trastornos de la hemostasia, disminución de la vida med i a del hematíe por tóxicos urémicos como la m e t i l - g u a n i d i n a 6, infiltración de médula ósea en caso de hiperparatiroidismo severo y factores y atrogénicos; tal es el caso del hidróxido de aluminio 7, administrado como quelante del fósforo; del hiperesplenismo secundario a múltiples transfusiones o los desencadenados por las técnicas de hemodiálisis. A medida que se deteriora la función renal, por regla general la anemia empeora con un grado de cor r e l a c i ó n fuerte y significativo con los parámetros m á s habituales con los que la medimos: Cr y CCr. Esto queda bien reflejado en nuestro trabajo, donde hemos establecido las rectas de regresión lineal con s u s ecuaciones para el conjunto de enfermos y las patologías en las que los hemos dividido, observando en ellas que la etiología más anemizante es la sistémica, las menores la quística y vascular, quedando en un lugar intermedio los glomerulares e intersticiales. Una utilidad práctica de estas ecuaciones es de- ANEMIA-IRC-EPO t e c t a r , al menos en nuestro ambiente, cuándo una anemia está agravada por causas extrarrenales. Hoy se mantiene que el factor más importante en el desarrollo de la anemia en la IRC es el déficit de sintesis y/o liberación de EPO por parte del riñón enfermo, basándose en tres hechos fundamentales: el primero, relacionado con la formación de esta proteína en su mayor cuantía (90 %) a nivel de los capilares peritubulares ante el estímulo de una baja conc e n t r a c i ó n de oxígeno 8 , 9 ; el 10 % restante se produce en las células de Kupffer del hígado. En seg u n d o lugar, la revolución que ha significado la r-HuEPO en el tratamiento del síndrome anémico en la IRCT, y por último, la corrección del hematócrito y EPO en un trasplante normofuncionante 10. Si, como hemos dicho, el riñón es el lugar más importante de producción de EPO, parece lógico pensar que a medida que se desarrolla la insuficiencia renal, la formación/liberación de EPO debe disminuir ante el estímulo de síntesis, lo que debe reflejarse en u n descenso de los niveles sanguíneos siempre y cuando el hígado no compense esta situación. Los datos existentes al respecto señalan por un lado la baja concentración sanguínea de EPO respecto al grado de anemia comparado con sujetos sin patología renal 11, y por otro, que la concentración sérica e n IRC es inferior 12, igual 13 o algo más elevada 14 que en los sujetos normales. Nuestros resultados indican que los pacientes con nefropatías glomerular y vascular tienen niveles de EPO más elevados, tanto con función renal normal como disminuida, que los sujetos sanos; el resto de las patologías sólo muestran esta diferencia cuando hay deterioro del CCr. Sin embargo, el nivel de EPO se mantiene estable y n o varía significativamente con el deterioro de la función renal, como lo demuestran las figuras III y IV D. Por el contrario, sí apreciamos una débil relación negativa con significación estadística entre el grado de anemia (Hgb o Hto) y los niveles de esta proteína en la globalidad de los pacientes, así como en las patologías quística e intersticial. Dada la buena relación entre función renal y est a d o anémico, la nula entre EPO- CCr y la escasa entre EPO-Hgb, nos parece lógico pensar que en el desarrollo de la anemia del IRC el nivel de EPO no debe jugar todo el papel; quizá los factores inhibid o r e s de la eritropoyesis tengan una importancia aún no aclarada, bajando la producción de células rojas, y esto no puede ser compensado por la EPO sintetizada en el riñón enfermo. Existen trabajos que i n d i c a n la conservación de un circuito de retroal i m e n t a c i ó n entre hipoxia -Ht o y EPO en la IRCT, pero con respuesta a un nivel más bajo que en sujetos normales 15, 16. El hecho de no haber encontrado relación entre la función renal y la EPO tampoco nos permite definir cuál es la patología que, a igualdad de CCr, produce más hormona. Sabemos que las menos anemizantes son la quística y vascular; sin embargo, en nuestro estudio no se puede afirmar que sean las que tienen niveles de EPO más altos. Es más, cuando las diferentes etiologías las dividimos en clases según intervalos de CCr, no observamos diferencias entre ellas respecto a esta hormona. No hemos detectado déficit de ácido fólico ni de v i t a m i n a B 12 e n los pacientes estudiados; todo lo contrario, sus niveles tienden a aumentar a medida que empeora la función renal. Por lo tanto, la anemia de las nefropatías cursa sin déficit absoluto de estas vitaminas en nuestra población de sujetos con nefropatías. Agradecimiento Nuestro agradecimiento a Encarnación Carretero Ortega por su inestimable ayuda para la recogida de datos de consulta externa. Bibliografía 1. P i t t s RF: Fisiología del riñón y líquidos corporales. E d Interamericana, pp. 146-147. México. 1976. 2. Gallego Burín A: Granada, guía artística e histórica de la ciudad. Ed. Comares, p. 41. Granada, 1987. 3. E s b a c h JW: The anemia of chronic renal failure. Patophysiology and the effect of recombinant erythropoietin. Kidney Int 35:134-138, 1989. 4. 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