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Vol. 20. Núm. 1.Febrero 2000
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Anormalidades de las apolipoproteínas C-II y C-III en pacientes normolipémicos e hiperlipémicos con insuficiencia renal crónica
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B. RINCÓN , F. TORNERO , A. GARCÍA-GARZÓN , S. PRIETO , J. USÓN , L. LOZANO
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NEFROLOGÍA. Vol. XX. Número 1. 2000 Anormalidades de las apolipoproteínas C-II y C-III en pacientes normolipémicos e hiperlipémicos con insuficiencia renal crónica F. Tornero*, A. García-Garzón**, B. Rincón*, S. Prieto**, J. Usón* y L. Lozano* *Servicio de Nefrología y **Servicio de Análisis Clínicos. Hospital General Virgen de la Luz. Cuenca. RESUMEN La insuficiencia renal crónica se acompaña frecuentemente de alteraciones del metabolismo lipídico que parecen contribuir a la alta incidencia de enfermedad arteriosclerótica en estos pacientes. Una de ellas es una alteración del transporte de lipoproteínas con un defecto concomitante en el metabolismo de triglicéridos. El objetivo de nuestro trabajo es valorar las alteraciones de las apoproteínas implicadas en la modulación de la actividad de la lipoproteinlipasa (C-II y C-III), enzima que hidroliza los triglicéridos del core de las lipoproteínas ricas en triglicéridos, en pacientes con insuficiencia renal crónica sin tratamiento sustitutivo y en pacientes en hemodiálisis, tanto normo como hiperlipémicos. Para ello se determinan los principales parámetros lipídicos y apoproteicos en 4 grupos de pacientes normo e hiperlipémicos con y sin IRC, comparándolos entre sí y con un grupo control, observándose una disminución del cociente A-I/C-III y un aumento de los niveles de apoproteína C-III tanto absoluto como relativo respecto a los de C-II (elevación del cociente C-III/C-II) en pacientes con insuficiencia renal crónica, estén o no en hemodiálisis, incluso normolipémicos. Se concluye que la elevación de los niveles séricos de apoproteína C-III en los pacientes urémicos está presente antes de iniciar la hemodiálisis y no es modificada por ésta, afectando incluso a los pacientes normolipémicos, lo que permite considerarlos dislipémicos. Palabras clave: Apolipoproteína C-II. Apolipoproteína C-III. Insuficiencia renal crónica. Hemodiálisis. Lipoproteínas ricas en triglicéridos. APOLIPOPROTEINS C-II AND C-III ABNORMALITIES IN HYPERLIPIDEMIC AND NORMOLIPIDEMIC PATIENTS WITH CHRONIC RENAL FAILURE SUMMARY The high incidence of arteriosclerotic disease in patients with chronic renal failure seems to be due to certain peculiarities in their lipid metabolism. These are Recibido: 14-V-99. En versión definitiva: 6-IX-99. Aceptado: 9-IX-99. Correspondencia: Dr. F. Tornero Servicio de Nefrología Hospital General Virgen de la Luz Carretera de Madrid, s/n. 16002 Cuenca 47 F. TORNERO y cols. principally a disorder in the transportation of lipoproteins and a concomitant defect in triglyceride metabolism causing an accumulation of triglyceride-rich-lipoproteins which predispose to atherosclerosis. We studied the disturbances in concentration of apolipoproteins, notably Apo C-II and C-III, which modulate the activity of lipoprotein lipase (LPL), in patients with chronic renal failure (CRF) without replacement therapy and in hemodialysis patients with and without hyperlipidemia. LPL hydrolyses triglycerides in the lipoprotein-triglyceride (LPRTG) core. The main lipid parameters were measured in 4 groups of normolipidemic and hyperlipidemic patients with and without CRF in comparison with healthy controls. We found that the lipolytic activity index (A-I/C-III) was decreased, and Apo C-III levels were increased, in patients with CRF and patients on HD, including normolipidemic patients. We conclude that high Apo C-III levels are found in uremic patients before starting dialysis and do not change during dialysis treatment. This increase could be one of the initial causes of impaired triglyceride catabolism and LPRTG accumulation even in normolipidemic patients with CRF and may be one explanation of the high mortality from cardiovascular disease in these patients. Key words: Apolipoprotein C-II. Apolipoprotein C-III. Chronic renal failure. Hemodialysis. Lipolytic activity index. Triglyceride-rich-lipoproteins. INTRODUCCIÓN La incidencia de enfermedad ateroesclerótica en pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) es elevada, y podría deberse, entre otros factores, a las peculiaridades del metabolismo lipídico características de estos pacientes. En la IRC se ha descrito clásicamente una elevación de los triglicéridos plasmáticos, así como un enriquecimiento en triglicéridos de todas las fracciones lipoproteícas [lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), de densidad intermedia (IDL), de baja densidad (LDL) y de alta densidad (HDL)] 1. Estas lipoproteínas ricas en triglicéridos (LPRTG) aparecen ya en estadios tempranos de la IRC, incluso en ausencia de otras alteraciones lipídicas 2, y su acúmulo parece deberse a un proceso defectuoso de depuración, con la consecuente acumulación de partículas remanentes 3. La concentración sérica de éstas presenta una correlación positiva con otros índices aterogénicos 4. El catabolismo de las LPRTG está mediado principalmente por la lipoproteinlipasa (LPL), cuyo principal sustrato son los triglicéridos. Esta hidrólisis enzimática está modulada, al menos en parte, por dos apoproteínas (apo), la C-II que la estimula y la C-III que actúa como inhibidor de la misma. Se ha demostrado que existe una inhibición de la LPL por la apo C-III cuando existe un exceso molar de ésta respecto a la C-II5 y que los remanentes de VLDL, IDL y LDL actúan asimismo como inhibidores no competitivos de la LPL. 48 Además, se produce una transferencia de apo CII, C-III y E desde las HDL hacia las VLDL y quilomicrones y desde éstas a las HDL, antes y durante la lipolisis mediada por la LPL, en tanto que los remanentes de las LPRTG son aclarados por las células parenquimatosas del hígado. Cuando se produce un acúmulo de estas partículas remanentes de LPRTG se incrementa su captación por los macrófagos vía receptor «scavenger». En pacientes en hemodiálisis (HD) con hiperlipemia se han descrito modificaciones de los niveles séricos de apoproteínas C-II y C-III, que afectan a la relación entre ambas y que podrían ser responsables de alteraciones en el proceso lipolítico 5. Esta alteración del catabolismo de las LPRTG diferenciaría la hipertrigliceridemia de los pacientes urémicos de la de otros grupos de pacientes hipertrigliceridémicos, como aquéllos con hiperlipoproteinemia tipo IV o diabetes mellitus tipo II, en los cuales el aumento de LPRTG se debe más a una hiperproducción de las mismas que a un defecto en su depuración. La hipótesis de que la IRC per se favorece la arteriosclerosis o incluso que es un factor etiopatogénico en sí misma ha sido intensamente debatida durante muchos años 6. Ello podría estar en relación con el acúmulo de LPRTG, cuyo papel aterogénico se ha documentado recientemente 7. El ensayo CLAS (Cholestoerol Lowering Atherosclerosis Study) 8 ha demostrado la relación entre las LPRTG y la progresión de las lesiones en arterias coronarias. APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Estudios recientes han demostrado la presencia de algunas de estas anormalidades al inicio de la IRC, incluso en pacientes normotrigliceridémicos 9. Se ha sugerido que la dislipemia de la IRC incrementaría la velocidad de progresión de la misma 10. No está claro si estas alteraciones lipoproteicas propias de la IRC son modificadas o no por la HD. El objetivo del presente estudio ha sido evaluar las alteraciones del cociente apo AI/C-III y de los niveles séricos de apo C-II y C-III en pacientes con IRC con y sin tratamiento dialítico, y comprobar si dichas anomalías están presentes en el subgrupo de pacientes normolipémicos en HD. MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Para la realización del estudio se seleccionaron pacientes ambulatorios y clínicamente estables, sin otras enfermedades concomitantes (especialmente diabetes mellitus) salvo la IRC. Ninguno de los pacientes recibía tratamientos capaces de alterar la composición lipídica (esteroides, hipolipemiantes, diuréticos, betabloqueantes...). Se excluyeron pacientes con síndrome nefrótico clínico o bioquímico, así como aquellos que presentaban proteinuria superior a 3 g/día. Para el propósito del presente estudio se consideró la existencia de hiperlipemia cuando los pacientes presentaban un valor basal de colesterol superior a 220 mg/dl o de triglicéridos superior a 150 mg/dl. Todos los pacientes de los grupos con hiperlipemia presentaban una o ambas alteraciones. Los 3 grupos con hiperlipemia eran homogéneos en cuanto a sus valores medios de colesterol y triglicéridos, no observándose diferencias significativas en dichos valores. Los pacientes fueron distribuidos en los siguientes grupos: ­ Grupo I: pacientes con IRC terminal que estuvieran en programa de HD periódica al menos 6 meses previos al estudio. Todos ellos fueron dializados durante 3,5-4 horas, tres veces por semana con baño de bicarbonato. En los tres meses previos no se modificó el tipo de membrana de HD. Según los niveles de colesterol y triglicéridos, este grupo se subdividió en: ­ Grupo IA: pacientes con hiperlipemia: 18 pacientes (9 varones y 9 mujeres), con una edad media de 58,8 ± 13,3 años. El tiempo medio en HD fue de 42,6 ± 12,7 meses. ­ Grupo IB: pacientes sin hiperlipemia: 19 pacientes (10 varones y 9 mujeres), con una edad media de 51,9 ± 16,2 años. El tiempo medio en HD fue de 39,5 ± 11,4 meses. ­ Grupo II: pacientes con IRC de distintos grados de severidad sin tratamiento sustitutivo, con hiperlipemia. Quince pacientes (5 varones y 10 mujeres), con una edad media de 57,2 ± 12,7 años. Los niveles medios de urea fueron de 100,2 ± 33,9 mg/dl, los de creatinina fueron de 2,3 ± 0,92 mg/dl y el aclaramiento de creatinina endógena fue de 44,0 ± 16,1 ml/min. Todos los pacientes presentaban aclaramiento de creatinina superior a 15 ml/min. ­ Grupo III: pacientes provenientes de Atención Primaria con función renal normal (urea media de 40,1 ± 13,2 mg/dl y creatinina media de 1,1 ± 0,3 mg/dl) e hiperlipemia. Veintiún pacientes (12 varones y 9 mujeres) con una medad media 59,3 ± 21,4 años. ­ Grupo IV: 19 personas (5 varones y 14 mujeres) sin patología objetivable, normolipémicas con función renal normal (urea media de 36,2 ± 10,1 mg/dl y una creatinina media de 0,98 ± 0,2 mg/dl), con una edad media de 31,7 ± 20,6 años. Métodos Preparación de las muestras: a los sujetos objeto del estudio se les efectuó una extracción de sangre tras 12 horas de ayuno nocturno, en tubos Vacutainer (Becton Dickinson Vacutainer, Meyland, Francia) por venipuntura antecubital. A los pacientes del grupo I la extracción de sangre se les realizó de la fístula arteriovenosa antes de la sesión de HD y previamente a la administración de heparina. El suero se obtuvo tras coagular la sangre, y ser centrifugada a 1.500 rpm durante 10 minutos. Todas las muestras fueron almacenadas a 4º C y procesadas dentro de las 48 horas siguientes, excepto para el análisis de apoproteínas, que se efectuó en las alícuotas que habían sido congeladas a ­70º C. Medida de los lípidos séricos: los niveles séricos de colesterol y triglicéridos se midieron por métodos enzimáticos (CHOD-PAP y GPO-PAP, Boehringer Mannheim) en un analizador multicanal selectivo Hitachi 717 (Hitachi Ltd, Tokio, Japón). El colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-COL) se determinó en el sobrenadante tras la precipitación de las otras lipoproteínas del suero con ácido fosfotúngstico (0,44 mMol/L) y cloruro magnésico (20 mMol/L) y su posterior centrifugación a 4.000 rpm durante 20 min 11. El colesterol LDL (LDL-COL) se claculó mediante la fórmula de Friedewald12. Las concentraciones séricas de apoproteínas A-I y B se midieron por turbidimetría (analizador Hitachi 911) y las de apoproteínas C-II y C-III por tubidimetría en un analizador Hitachi 717. 49 F. TORNERO y cols. Todas las determinaciones de lípidos se ajustaron a las recomendaciones de la Comisión de Lípidos del Comité Científico de la Sociedad Española de Bioquímica Clínica 13. Los coeficientes de variación de las determinaciones de lípidos intra e interensayo fueron menores del 1,60% para las apoproteínas, menores del 2,9% para colesterol y triglicéridos y del 5,7% para el HDL-colesterol. Además, se calcularon los cocientes colesterol total/HDL-colesterol, apo B/A-I, apo C-III/C-II, apo AI/C-III y C-III/triglicéridos. El resto de las determinaciones analíticas se realizaron por métodos automatizados convencionales. Análisis estadístico Los datos se expresan como media ± desviación standard. Todas las variables estudiadas dentro de cada grupo seguían una distribución normal según la prueba de Kolmogrov-Sminorf verificándose la homogeneidad de varianzas. Para la comparación de variables entre los 5 grupos se utilizó el análisis de la varianza de un factor, con la corrección de Newman-Keuls. Para el estudio adicional de las diferencias entre 2 grupos específicos se utilizó el test de Mann-Whitney. Para todo ello se utilizó el paquete estadístico R-Sigma (Horus Hardware). RESULTADOS Los resultados de los parámetros estudiados se resumen en la tabla I y las comparaciones entre grupos en las tablas II, III y IV. Tabla II. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre el grupo IA y los demás grupos Grupo IA versus APO C-II APO C-III C-III/C-II AI/C-III p p p p IB < < < < 0,01 0,01 0,01 0,05 II NS NS NS NS III NS p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 IV p < 0,01 p < 0,01 NS p < 0,01 Tabla III. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre el grupo IB y los demás grupos Grupo IB versus APO C-II APO C-III C-III/C-II AI/C-III p p p p IA < < < < 0,01 0,01 0,01 0,05 II p < 0,01 p < 0,05 p < 0,01 NS III p < 0,01 NS p < 0,01 NS IV NS p < 0,01 p < 0,01 p < 0,01 Tabla IV. Comparación de los niveles de apoproteínas C-II y C-III y cocientes asociados entre el grupo II y los demás grupos Grupo II versus APO C-II APO C-III C-III/C-II AI/C-III IA NS NS NS NS IB p < 0,01 p < 0,05 p < 0,05 NS III NS p < 0,05 p < 0,05 NS IV p < 0,01 p < 0,01 NS p < 0,01 Tabla I. Lípidos séricos en los diferentes grupos Grupo Colesterol Triglicéridos HDL-COL LDL-COL COL/HDL APO A-I APO B B/A-I APO C-II APO C-III C-III/C-II A-I/C-III 248,8 172,7 38,9 175,8 6,79 141,5 139,5 1,01 4,7 19,7 4,29 7,97 IA ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 77,3 55,2 10,7 75,0 2,45 25,7 47,4 0,37 1,6 6,5 0,83 3,19 167,9 94,9 41,2 107,6 4,39 135,7 88,9 0,67 2,1 12,7 6,08 12,46 IB ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 24,6 28,9 12,2 20,3 1,46 18,1 15,7 0,16 0,6 4,5 1,57 6,49 257,0 187,2 49,5 169,4 5,36 184,6 154,7 0,87 4,6 17,5 3,80 12,55 II ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 27,9 74,5 11,0 32,4 1,05 32,4 20,9 0,23 1,7 8,3 1,06 5,61 264,6 165,2 45,4 186,2 6,16 170,2 170,0 1,03 4,8 12,8 2,76 15,85 III ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 33,7 72,0 10,1 32,2 1,75 27,0 25,8 0,25 2,0 5,5 0,88 7,21 187,4 84,7 48,3 122,1 4,10 151,9 86,4 0,58 2,7 7,8 3,39 20,54 IV ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 23,3 31,6 11,7 21,2 1,14 22,8 15,1 0,13 1,2 2,1 1,73 6,00 Los resultados se expresan en media ± s, en mg/dl. Grupo IA: pacientes en HD con hiperlipemia. Grupo IB: pacientes en HD sin hiperlipemia. Grupo II: pacientes con IRC e hiperlipemia. Grupo III: pacientes con función renal normal e hiperlipemia. Grupo IV: pacientes con función renal normal y sin hiperlipemia. HDL-COL: HDL-colesterol. LDL-COL: LDL-colesterol. Apo: apoproteína. 50 APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA Parámetros lipídicos básicos No existen diferencias significativas en los valores colesterol, triglicéridos y LDL-colesterol de los tres grupos con hiperlipemia (grupos IA, II y III). Los dos grupos sin hiperlipemia (grupos IB y IV) presentan, asimismo, valores similares de dichos parámetros y muestran diferencias estadísticamente significativas con los otros 3 grupos (p < 0,01). No se observan diferencias estadísticamente significativas en ninguno de los grupos estudiados en los niveles de HDL-COL, aunque los valores más bajos corresponden a los 2 grupos en hemodiálisis (grupo IA = 38,9 ± 10,7, grupo IB = 41, 2 ± 12,2 mg/dl). En la comparación del cociente colesterol total/ HDL-COL no se observan diferencias estadísticas entre los grupos con hiperlipemia. Asimismo, los grupos sin hiperlipemia presentan niveles comparables. El mayor valor obtenido corresponde al grupo en HD con hiperlipemia (6,79 ± 2,45), significativamente superior (p < 0,01) al grupo en HD sin hiperlipemia (4,39 ± 1,46), similar al del grupo control (4,10 ± 1,14). Niveles de apolipoproteínas y cocientes relacionados Niveles de apolipoproteína A-I y B Los valores de apo A-I y B en el grupo de HD sin hiperlipemia (grupo IB) son similares a los del grupo control (grupo IV). Por el contrario, los pacientes de los grupos II y III presentan cifras de apo A-I muy superiores (184,6 ± 32,4 y 170,2 ± 27,0 mg/dl, respectivamente) al grupo IB (p < 0,01) y al grupo IV (p < 0,05). El grupo de pacientes en HD con hiperlipemia (grupo IA) presenta cifras de apo A-I significativamente inferiores (p < 0,01) al resto de grupos con hiperlipemia (grupos II y III) y similares a los de los grupos sin hiperlipemia (IB y IV). Aunque los pacientes con hiperlipemia en HD (grupo IA) presentan una elevación de los niveles de apo B (significativa respecto a los grupos normolipémicos, p < 0,01) no es tan marcada como la observada en el grupo con hiperlipemia y función renal normal (grupo III) (139,5 ± 47,4 vs 170,0 ± 25,8 mg/dl; p < 0,01). El grupo II presenta una elevación de los valores de apo B (154,7 ± 20,9 mg/dl) intermedia entre los grupos AI y III sin alcanzar significación estadística. Niveles de apolipoproteína C-II y C-III Los niveles de apo C-II son comparables en los tres grupos con hiperlipemia y mayores que los gru- pos normolipémicos (p < 0,01). En los pacientes en HD se oberva una clara diferencia entre los grupos sin y con hiperlipemia, presentando estos últimos valores de C-II superiores (2,1 ± 0,6 vs 4,7 ± 1,6; p < 0,01). Estos pacientes en HD sin hiperlipemia presentaban valores de C-II similares a los del grupo control (2,1 ± 0,6 vs 2,7 ± 1,2; NS). Por el contrario, los niveles de apo C-III muestran variaciones importantes. El grupo control presenta los valores más bajos (7,8 ± 2,1 mg/dl), estadísticamente inferiores al grupo IA (p < 0,01), II (p < 0,01), III (p < 0,05) e incluso a los del grupo IB (p < 0,01). El grupo de pacientes con hiperlipemia y función renal normal (grupo III) presenta valores de apo C-III (12,8 ± 5,5 mg/dl) similares al grupo de pacientes en HD sin hiperlipemia (12,7 ± 4,5) pero inferiores a los de los grupos II (p < 0,05) y IA (p < 0,01). El grupo IA y el grupo II presentan valores de apo C-III similares (19,7 ± 6,5 vs 17,5 ± 8,3 mg/dl; NS), siendo los más elevados de todos los grupos. Cocientes apolipoproteicos El cociente apo B/A-I presenta un comportamiento similar al del colesterol y los triglicéridos, siendo comparables los grupos IA, II y III entre sí y los grupos IB y IV. El cociente C-III/C-II del grupo IB (6,08 ± 1,57) es muy superior (p < 0,01) al del grupo IV (3,39 ± 1,73) a pesar de no existir ninguna diferencia entre los parámetros lipídicos estudiados (con excepción de la apo C-III y el cociente apo A-I/CIII). Dicho cociente en este grupo es más elevado que en el grupo IA (4,29 ± 0,83; p < 0,01), II (3,80 ± 1,06; p < 0,01) y III (2,76 ± 0,88; p < 0,01). En el grupo IA se obtiene un valor similar al del grupo II y superior (p < 0,01) al del grupo III. El grupo II presenta un resultado superior (p < 0,05) al del grupo III. El grupo IV presenta un cociente apo A-I/C-III (20,54 ± 6,00) superior al del resto de grupos (p < 0,01 para IA, IB, II y p < 0,05 para III). Se obtienen valores similares en los grupos IB (12,46 ± 6,49), II (12,55 ± 5,61) y III (15,85 ± 7,21). El grupo IA presenta el valor más bajo (7,97 ± 3,19), significativamente inferior al resto de grupos. DISCUSIÓN Clásicamente la hiperlipemia de la IRC se ha descrito como una elevación de triglicéridos, con cifras normales o discretamente elevadas de colesterol. 51 F. TORNERO y cols. Nuestros resultados concuerdan más con las descripciones hechas por algunos autores en los últimos años6, ya que encontramos una incidencia de hipercolesterolemia elevada (un 20% del total de nuestro grupo de pacientes en HD). La IRC se asocia frecuentemente con alteraciones en el transporte de las lipoproteínas, siendo la más importante un defecto en el metabolismo de los triglicéridos que provoca un incremento en la síntesis de LPRTG, incluso en pacientes normotrigliceridémicos, incremento que parece deberse principalmente a una depuración defectuosa (con la acumulación de partículas remanentes) más que a una hiperproducción, como hemos visto. Este punto de vista se apoya en estudios que demuestran una disminución de la actividad lipolítica postheparínica del plasma y del aclaramiento de las partículas remanentes en la IRC 14. Las LPRTG se originan o bien en el hígado (VLDL) o bien en el intestino (quilomicrones). Ambas contienen colesterol, ésteres de colesterol y fosfolípidos, así como numerosas proteínas. El núcleo o core de estas partículas contiene triglicéridos y ésteres de colesterol, mientras que en la superficie se sitúa mayoritariamente colesterol no esterificado, y fosfolípidos, así como apo B, apo C-II y apo C-III. Durante el tiempo que permanecen en plasma estas partículas son sometidas a un intercambio bidireccional de moléculas lipídicas, tanto en el core como en la superficie (heterointercambio). En presencia de una concentración sérica aumentada de triglicéridos (en ayunas o postprandial), tal como existe en el suero de los pacientes urémicos, tiene lugar: ­ Una transferencia neta de triglicéridos desde las VLDL y quilomicrones a las LDL y HDL. ­ Una transferencia reversa simultánea de ésteres de colesterol desde las LDL y HDL hacia las partículas de menor densidad. Este incremento de su contenido de colesterol hace de las VLDL y quilomicrones remanentes, partículas más aterogénicas, al tiempo que disminuye la concentración de las HDL 15. La LPL juega un papel clave en el catabolismo de las LPRTG. En la uremia, su actividad se halla disminuida por varios factores. Entre ellos se han descrito: la existencia de una toxina urémica no dializable que ejerciera un efecto inhibitorio sobre dicha enzima, la alteración del metabolismo de los carbohidratos, resistencia a la insulina, aumento de los niveles de PTH 14, etc. También podría influir la alteración de la relación de las apo C, que son moduladores de su actividad. En nuestro estudio encontramos una elevación significativa de los niveles de apo C-III en pacientes con IRC, no sólo en 52 HD, sino en etapas previas al tratamiento sustitutivo. Cuando comparamos pacientes con el mismo grado de hiperlipemia (grupo IA, II y III), aquéllos con alteración de la función renal presentan unos niveles de apo C-III significativamente mayores, lo que podría constituir un rasgo diferencial de la hiperlipemia de la uremia. Asimismo, es llamativo que, pacientes normolipémicos en HD (grupo IB), presentan niveles de apo C-III significativamente elevados respecto a la población general (grupo IV). Por lo tanto la alteración del catabolismo de los triglicéridos aparece en pacientes urémicos presenten o no hiperlipemia, reforzando la hipótesis sobre el papel clave que juega la apo C-III en dicha alteración. Por último, hemos observado una elevación de los niveles de apo C-III y de algunos de sus cocientes asociados en todos los grupos que presentan IRC (IA, IB y II) frente a aquellos con función renal normal (III y IV). Algunos autores 2, 4, 15, 16 han descrito la aparición de alteraciones apoproteicas con grados leves de IRC, que pueden correlacionar con la pérdida de filtrado glomerular. Además, el hecho de no existir diferencias en los niveles de apo C-III entre los grupos II y IA hace pensar que dichas alteraciones no son modificadas por la HD. Las hipótesis que atribuyen la inhibición de la LPL a alteraciones tóxicas o metabólicas propias de la IRC serían válidas en pacientes con IRC severa o en HD, pero no explican el porqué estas alteraciones aparecen ya en pacientes con IRC leve. Como anteriormente hemos descrito, estos pacientes (grupo II) muestran un aumento de los niveles de apo C-III absoluto y relativo respecto a los niveles de apo CII, con aumento del cociente apo C-III/C-II, lo que incrementaría aún más este efecto inhibitorio. Ambas elevaciones podrían ser para algunos autores 14, 16 uno de los factores iniciales responsables de la alteración del catabolismo de los triglicéridos y del acúmulo de LPRTG. Recientemente se ha descrito un incremento del riesgo cardiovascular asociado a ciertas alteraciones apoproteicas, principalmente disminución del cociente apo A-I/C-III 17, 18, y elevación de los niveles de apo C-III 14. El descenso del cociente apo A-I/C-III es considerado por algunos autores la alteración más significativa del metabolismo lipídico en los pacientes con IRC 14, 17. Según nuestros resultados esta disminución es más marcada en pacientes con afectación de la función renal (grupos I y II) cuando se comparan con aquéllos con función renal normal y niveles similares de colesterol y triglicéridos, tanto elevados como normales (grupos III y IV). APO C-II Y C-III EN LA INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA La dislipoproteinemia en pacientes con IRC, estén o no en HD, parece ser más prevalente de lo asumido hasta ahora en base únicamente a la determinación de niveles de colesterol y triglicéridos 20. En conclusión, crece por tanto la importancia de medir en estos pacientes la eficiencia del catabolismo de las LPRTG, bien por la determinación de los niveles séricos de apo C-II y C-III, bien, como propone Graziani. y cols6., midiendo el contenido en apo C-II y C-III de las lipoproteínas y no sólo sus niveles séricos. Finalmente, a la hora de valorar el riesgo aterogénico de los pacientes con IRC (incluido el de los normolipémicos), y plantear en su caso un tratamiento hipolipemiante parece aconsejable conocer, además de los parámetros lipídicos básicos, el perfil apoproteico de estos pacientes. Como previamente ha descrito nuestro grupo 19 el uso de algunos fármacos inhibidores de la hidroximetilglutaril-CoA-reductasa provoca la disminución significativa de los niveles de apo C-III y un aumento del cociente A-I/C-III en pacientes hiperlipémicos en HD, lo cual parece potenciar el efecto de estos fármacos. Queda en el aire la cuestión de si estaría indicado el tratamiento farmacológico de pacientes dislipémicos urémicos, aunque no presenten hipercolesterolemia, para mejorar este índice alterado. En conclusión, la IRC se asocia con un transporte de lipoproteínas alterado, que se manifiesta como hiperlipidemia en un elevado porcentaje de pacientes, pero no en todos. Sin embargo, la dislipoproteinemia está presente en prácticamente todos ellos, manifestándose en un marcado descenso del cociente apo A-I/C-III. Su significado para el desarrollo de la enfermedad cardiovascular en estos enfermos y la necesidad de tratamiento requiere estudios más amplios. FUENTES DE FINANCIACIÓN Este trabajo ha sido sufragado en parte por una beca de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha (nº de expediente 94/319). BIBLIOGRAFÍA 1. 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