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Vol. 2. Núm. 5.Octubre 2011
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Envejecimiento y función renal. Mecanismos de predicción y progresión
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A.. Otero Gonzáleza, Alonso Otero Gonzálezb
a Servicio de Nefrología, Complejo Hospitalario de Ourense, , , ,
b Servicio de Nefrología, C.H. de Ourense, , , ,
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El envejecimiento poblacional es un problema sociosanitario de primer orden, y se estima que, en España, la proporción de personas mayores de 65 años, en el año 2020, será del 20,2% de la población. Contrariamente a lo esperado, no existe una relación lineal entre edad y pérdida de función renal y, aproximadamente, un tercio de la población envejecida puede conservar la reserva funcional renal hasta los 80 años. Las alteraciones estructurales renales más relevantes, asociadas al envejecimiento, son la fibrosis de la íntima, la glomeruloesclerosis, la atrofia tubular, la fibrosis intersticial, y los mecanismos patogénicos implicados son alteraciones genéticas, inflamación crónica y senescencia celular. Los factores de progresión y pronóstico son, esencialmente, la proteinuria y la hipertensión arterial. Los métodos actuales de estimación de la función renal son imprecisos y sería necesario introducir otros parámetros, como el cociente albúbina/creatinina (Alb/Cr) o la anemia, que expresan lesión estructural. Es muy importante ajustar la polimedicación del paciente anciano a la función renal, a fin de evitar nefrotoxicidad.

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Vitamina D
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Gen Klotho
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Envejecimiento
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Inflamación crónica
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Función renal
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Senescencia celular
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INTRODUCCIÓN

Como consecuencia de los mejores cuidados sanitarios e intervenciones dietéticas y nutricionales sobre la población, el aumento de la esperanza de vida y el envejecimiento se han convertido en un problema sociosanitario de primer orden1. Las proyecciones demográficas prevén que, en el año 2030 en EE.UU., los mayores de 65 años serán el 20% de la población2; en Europa, pasarán del 21% actual al 27%, en el 2022; en China, los mayores de 65 años en el año 2030 serán el 24,6% de la población; y, en España, actualmente, los mayores de 65 años son el 17,9% de la población y en el año 2020 se estima que sean el 20,2%3. Entre esta población, aproximadamente el 38% de los adultos mayores de 70 años tienen un filtrado glomerular estimado (FGe) menor de 60 ml/min/1,73 m2, y la mayoría están entre 30 y 59 ml/min/1,73 m2. En una reciente revisión sistemática4, la prevalencia de enfermedad renal crónica (ERC) es del 7,2 % en la población joven y en la de mayor edad varía entre el 23,45 y el 35,7%, en función de la metodología utilizada, pero en los que tienen un FGe <30 ml/min/1,72 m2 varía entre el 0,3 y el 10%. Es difícil hacer predicciones sobre la incidencia en terapia renal sustitutiva (TRS), pero siguiendo los datos del US Data System, la media de edad de los pacientes que comienzan la TRS es de 65 años, pero el grupo de mayor crecimiento se encuentra en los mayores de 75 años, aunque el riesgo de mortalidad en el anciano es más elevado que el de la progresión a TRS.

Clásicamente, y como consecuencia de estudios transversales, se admitía que el envejecimiento condicionaba, ineludiblemente, una disminución de la función renal, pero el Baltimore Longitudinal Study on Aging5 demostró lo contrario. En un grupo de 254 personas, seguidas durante 24 años, y en ausencia de hipertensión arterial (HTA) y otras causas de enfermedad renal, la media de descenso de ClCr fue de 0,75 ml/min/año, pero un tercio de los pacientes no tenían descenso del FGe y un pequeño grupo mostraban un significativo incremento del mismo. Recientemente, Hemmelgarn, et al.6, en un estudio de cohortes que incluyen a 10.184 personas mayores de 66 años con seguimiento durante dos años, la media de descenso anual era de 0,8 ml/min/1,73 m2 en mujeres (intervalo de confianza [IC] 95%: 0,6-1,0) y 1,4 ml/min/1,72 m2 (IC 95%: 1,2-1,6) en hombres. Otra serie de estudios longitudinales también demuestran que no existe una relación lineal entre edad y descenso del FGe7. En un reciente metanálisis8 de 5.275.957 personas/año, la edad fue la séptima causa de entrada en TRS después de proteinuria, obesidad, creatinina plasmática basal, HTA y raza.

ALTERACIÓN FUNCIONAL Y ESTRUCTURAL DEL RIÑÓN DEL ANCIANO

Varias líneas de evidencia sugieren que el sustrato morfológico de la ERC del anciano es una enfermedad vascular, específicamente microvascular, y en ausencia de enfermedad vascular clínica hay una estrecha asociación entre la enfermedad cardiovascular subclínica, los estadios precoces de ERC, la inflamación y la disfunción endotelial.

ALTERACIONES MORFOLÓGICAS Y FUNCIONALES

El envejecimiento se asocia con cambios estructurales y funcionales renales, no siempre fácilmente distinguibles de los cambios producidos por otros factores como la HTA, la diabetes mellitus (DM) o el tabaquismo.

Los hallazgos histológicos más relevantes son la fibrosis de la íntima, la glomeruloesclerosis, la atrofia tubular y la fibrosis intersticial.

Los hallazgos de autopsias muestran cómo, en el envejecimiento, se produce una reducción del 32% de la masa renal de personas mayores de 80 años, al comparar con los menores de 30 años, especialmente el córtex. Éste reduce su espesor, aproximadamente, un 10% por cada década a partir de los 40 años, y la incidencia de glomeruloesclerosis es del 30% en la octava década, frente a un escaso 5% en personas menores de 30 años. En la región yuxtamedular se pueden observar bypass entre arteriola aferente-eferente (aglomerular arteriolas) que producen isquemia y reducen la función renal.

Las alteraciones glomerulares más destacables son la expansión de la matriz mesangial, el engrosamiento de la membrana basal glomerular y la glomeruloesclerosis. En otros tipos de nefropatías glomerulares con rápido deterioro de la función renal como la nefropatía IgA, la nefropatía lúpica, la diabetes o la glomerulonefritis focal y segmentaria (FSGS), se observaron constituyentes «podocitarios» en la orina y ello hizo pensar si la alteración podocitaria frente a depleción de podocitos podría ser el principal agente patogénico en el desarrollo de glomeruloesclerosis. Floege, et al.9 creen que la glomeruloesclerosis asociada a la edad es una enfermedad podocitaria y otros autores10 muestran cómo ratas que no desarrollan HTA o diabetes, pero que son sometidas a dietas hipercalóricas, tienen pérdida podocitaria y expansión mesangial (figura 1).

El procedimiento fisiopatológico podría empezar con la pérdida de la carga eléctrica negativa (podocalexina) en el dominio apical del podocito, la alteración de la nefrina, glucoproteína transmembrana 1 y la P-cadherina (que son el centro proteico del diafragma de filtración), la desmina, la ceruloplasmina y, finalmente, se altera la unión membrana basal del podocito (matriz extracelular [complejo alfa-beta integrina-megalina]) y se modifica el tamaño de los poros comenzado, así, el mecanismo básico de la proteinuria.

El mecanismo más frecuente de pérdida celular en fisiopatología renal es por apoptosis y los factores más importantes en su desarrollo son angiotensina II, hiperglucemia o radicales libres de oxígeno (ROS). Se produciría así mayor proteinuria, expansión mesangial y fibrosis. La restricción calórica podría minimizar los daños podocitarios asociados a la edad10.

En el intersticio es frecuente observar áreas de infarto, fibrosis y divertículos en el túbulo distal, precursores de quistes simples, atrofia tubular con engrosamiento de la membrana basal, tiroidización tubular con dilatación de la luz y depósito de material hialino intratubular. En modelos experimentales de riñón envejecido, el depósito de colágeno está asociado a expresión de genes de fibronectina y TGB-alfa.

Las alteraciones vasculares se caracterizan por fibrosis e hiperplasia de la íntima, particularmente evidente en las arterias interlobares y que, morfológicamente, puede ser indistinguible de las lesiones asociadas a HTA. Sistémicamente, estos cambios conducen a un engrosamiento de la íntima-media y a arteriosclerosis.

Desde el punto de vista funcional, se asumía que el FG y el flujo plasmático renal (RPF) disminuyen con la edad y en ausencia de enfermedad renal; pero Fliser, et al.11 demostraron que la reserva funcional renal (RFR) puede estar preservada hasta los 80 años. En un grupo de pacientes sanos, 15 jóvenes con edad media 26 años (rango: 23-32), creatinina sérica: 0,9 mg/dl (rango: 0,8-1,1 mg/dl) y 10 pacientes ancianos con edad media: 70 años (rango: 61-82) y creatinina sérica 0,9 mg/dl (rango: 0,7-1,1), tras la infusión de aminoácidos (1,5 mg/kg/min/8 horas), el FG medido por aclaramiento de inulina aumentó significativamente en los pacientes ancianos y jóvenes, el RPF aumentaba en el joven y en el grupo de pacientes ancianos no se modificaba y la fracción de filtración aumentó significativamente en ambos grupos, mientras que las resistencias vasculares renales (RVR) descendían en los jóvenes y no variaron en el grupo de ancianos. Presumiblemente, es consecuencia de la disminución de óxido nítrico (NO), del aumento del NOS inhibidor y de la dimetilarginina asimétrica (ADMA). Estas alteraciones hemodinámicas pueden comprometer el fenómeno de adaptación renal y aumentar la susceptibilidad ante la isquemia aguda y desarrollar con más facilidad un fracaso renal agudo.

Estas alteraciones funcionales y estructurales producen menor síntesis de eritropoyetina, 1,25 (OH) vitamina D, también un descenso del aclaramiento de insulina, aproximadamente en un 50%, pero es contrarrestado por una menor secreción pancreática, a pesar de ello, los ancianos tienen intolerancia a la glucosa. En condiciones normales, los ancianos no tienen alteraciones hidroelectrolíticas, pero, en cambio, tienen una mala adaptación a situaciones de estrés. Tienen menor secreción de renina, mayor tasa de péptido natriurétrico auricular, menor sensibilidad a la sed y deficiencias hemodinámicas que producen mayor circulación medular, por lo que se alteran los mecanismos de concentración-dilución y es fácil que se produzcan situaciones de hipernatremia/hiponatremia. A esto pueden colaborar diferentes fármacos que disminuyen la secreción de aldosterona, y consecuentemente, se produce hiperpotasemia. Además, son sal-sensibles por disminución de la generación de sustancias natriuréticas como PGE2 y dopamina.

PROCESO DE ENVEJECIMIENTO RENAL

El envejecimiento está asociado con diferentes grados de reducción de la función renal, pero un 11% de los individuos que no tienen enfermedad subyacente (DM, HTA, etc.) desarrollan ERC y puede que el mecanismo esté ligado al envejecimiento propio del riñón12. La función renal fue descrita como uno de los mayores predictores de longevidad.

Múltiples factores están implicados en el desarrollo y progresión del riñón envejecido:

  • Influencia genética.
  • Daño celular.
  • Influencia genética

    Cada vez está más reconocido que tanto el género como los antecedentes genéticos desempeñan un papel significativo en el desarrollo y progresión de la insuficiencia renal asociadas con la edad.

    El género fue identificado como un fenómeno determinante en el nivel de progresión del descenso de la función renal asociada a la edad. El FG desciende gradualmente en el hombre como consecuencia del descenso del RPF, mientras que en la mujer este descenso es mucho más lento y se mantiene por encima de los 70 años. Estas diferencias, posiblemente, están condicionadas por:

    1. Los estrógenos, a través de sus receptores en células renales ejercen acciones controvertidas. Mientras que la activación de los receptores alfa contribuye al desarrollo de hipertrofia glomerular y esclerosis, los beta son renoprotectores. En definitiva, los estrógenos suprimen los factores de crecimiento mesangiales y la acumulación de matriz mesangial, por lo que inhiben la esclerosis glomerular, pero su uso en la clínica humana está desaconsejado.

    2. Los andrógenos son profibróticos, estimulan la matriz mesangial e inhiben metaloproteinasas.

    3. El NO desciende la producción total en el hombre, tanto con la edad como en la ERC, mientras que en la mujer es mucho menor el descenso y posiblemente esté condicionado no sólo por el descenso de L-arginina en la dieta, sino también por un aumento de las tasa de ADMA. No existen diferencias por sexo en la tasa plasmática de ADMA, entre 25 y 69 años, pero en la mujer se correlaciona con la tasa de estrógenos, que aumentan la producción de su inhibidor, la dimetilarginina dimetil-aminohidrolasa (DDAH).

    Los genes poseen un papel relevante en el envejecimiento, y en el análisis transcripcional de bases moleculares de riñones envejecidos13 se identificaron 50 genes, unos sobrexpresados, los asociados con el control el metabolismo energético vía cadena respiratoria (flavoproteína beta y NASDH deshidrogenasa), genes de inflamación y genes asociados a síntesis de matriz extracelular y reducción de genes reguladores del metabolismo de colágeno y de transporte tubular de electrólitos, glucosa, aminoácidos, etc.

    Uno de los genes específicos asociados al envejecimiento es un gen responsable de un fenotipo de envejecimiento acelerado conocido como Klotho.

    El gen Klotho, gen de cinco exones localizado en el cromosoma 13q12, mide 50 Kb y se expresa esencialmente en el riñón y, en menor cuantía, en el cerebro, glándula pituitaria, paratiroides, vejiga urinaria, tejido musculoesquelético, placenta, tiroides y colon.

    En las células del túbulo distal existe como una isoforma transmembrana y otra secretada14.

    La isoforma Klotho transmembrana regula el metabolismo del fósforo (P), juntamente con FGF-23. La elevación del P, la 1,25 OH2D3 y la disminución del FG, generan el incremento de FGF-23, en el osteocito  y en el riñón, que produce:

    1. A través de su receptor FGFR1-Klotho disminuye la expresión del gen Cyp27b1, que codifica la síntesis de 1-alfahidroxilasa, enzima que sintetiza 1,25 (OH) vitamina D3 a partir 25 OH vitamina D3 y aumenta la expresión del gen Cyp24 que codifica 24-hidroxilasa, la enzima que inactiva 1,25 (OH) vitamina D3. La disminución de 1,25 (OH) vitamina D3 reduce la absorción del P intestinal.

    2. Disminuye la expresión del cotransportador NaPi-2a, disminuyendo la reabsorción del P y provocando hiperfosfaturia.

    3. El FGF-23 y el Klotho, habida cuenta de la gran expresión de Klotho en glándulas paratiroides, incrementan la expresión de CyP27B1 y vía MAPK (mitogen activated protein kinases) y disminuyen la secreción de la PTH. Es posible que, en situación de hiperparatiroidismo (HPT) secundario grave, se mantenga la secreción elevada de PTH y de FGF-23, lo que puede ser debido a que el complejo Klotho-FGFR1c sea débil y/o las toxinas urémicas interfieran la unión FGF23 y Klotho-FGFR1c y, con la disminución de 1,25 (OH) vitamina D3 que regula Klotho, puedan reducir la expresión de Klotho y colaborar en la resistencia ósea a FGF-23.

    La isoforma Klotho secretada tiene funciones independientes de FGF-23 y emerge como un nuevo regulador endocrino:

    1. Activa receptores tipo TRPV5 (Transiet Receptor Potential Ion Channels), que son canales de calcio que se expresan en células tubulares renales y células epiteliales de duodeno y son responsables, por tanto, de la absorción de Ca+.

    2. Suprime insulina/IGF-1 y aumenta la expresión de SOD2 (superóxido dismutasa), por lo que disminuye el estrés oxidativo y aumenta la síntesis de NO, por mecanismos no clarificados. A través de la supresión de insulina/IFG-1 es posible que también tenga una acción supresora del cáncer de mama.

    3. Suprime la señal Wnt (Wnt signaling pathway) que regula la proliferación de células madre.

    Existe todavía poca información sobre los mecanismos reguladores de Klotho, pero se conoce que:

    1. La deficiencia de Klotho condiciona hipogonadismo, disminución de la mineralización ósea, calcificación ectópica, deterioro cognitivo y enfisema pulmonar.

    2. La sobreexpresión de Klotho causa resistencia al estrés oxidativo y resistencia al IGF-1.

    La asociación entre deterioro de la función renal y disminución de Klotho ya fue demostrada al observar, en biopsias renales de pacientes con ERC, una disminución importante de Klotho, tanto en la isoforma secretada como en la transmembrana. Los datos experimentales muestran cómo la suplementación farmacológica de Klotho, en modelos murinos de ERC, logra mejorar las alteraciones minerales y la calcificación vascular, a pesar de mantener tasas plasmática elevadas de creatinina14.

    Otros datos demuestran como la sobreexpresión de Klotho tiene un papel renoprotector en modelos transgénicos de ERC y disminuye la progresión de la lesión renal inducida en ratas espontáneamente hipertensas.

    La disminución de expresión de Klotho (figura 2) en su isoforma secretada, activaría insulina/IGF-1 (inducción de apoptosis y desarrollo de cáncer) y Wnt impidiendo la codificación genética.

    Otras acciones de Klotho son su posible papel patogénico en la disfunción endotelial y en la arteriosclerosis. Es posible que la vía Klotho-FGF-23 esté presente en los linfocitos CD4+ y la expresión de ambos estaría aumentada en las células mononucleares de pacientes con ERC y, a través de las vías de señalización tipo ERK y Wnt, provocaría la producción de citoquinas colaborando en el proceso de inflamación-arteriosclerosis.

    En definitiva, el gen Klotho está altamente expresado en el riñón y desempeña un importante papel en el metabolismo Ca-P y en el proceso de envejecimiento renal y desarrollo de arteriosclerosis.

    Daño celular

    Los mecanismos celulares de envejecimiento y senescencia celular han sido grandes objetivos de investigación en los últimos años.

    Esencialmente, el daño celular está condicionado por:

  • Inflamación crónica.
  • Senescencia celular.
  • Inflamación crónica (figura 2)

    Los datos actuales existentes sugieren que el aumento de la edad representa un estado de inflamación de bajo grado y caracterizado por un incremento de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa), interleuquinas 6 (IL-6), 1 (IL-1), receptor antagonista y proteína C reactiva (PCR). En el anciano, existe una disfunción de células T y B. Las células B generan anticuerpos con menor capacidad antigénica y las células T tienen una mayor producción de IL-17 y IL-16 y menor producción de IL-21 que las células más jóvenes. Pero es posible encontrar una up-regulation de citoquinas, moléculas de adhesión intracelular (ICAM-1) o vascular (VCAM-1), antes de la aparición de la inflamación. Asimismo, se ha detectado una mayor expresión de VCAM-1, ICAM-1, CXCL-2 y complemento (C1 y C2) en el riñón envejecido y en ausencia de infiltración por células inmunes.

    Otro fenómeno que puede contribuir a esta situación es la senescencia celular (como veremos más adelante): la célula senescente (vía senescencia replicativa) secreta factores inflamatorios como IL-1, IL-6, PAI-1, ICAM-1 y TNF-alfa y las células mesangiales expresan también más ICAM-1, VCAM-1 y tienen mayor respuesta a TNF-alfa.

    Un estudio sobre salud, envejecimiento y composición corporal15, en personas de 70-79 años con FGe >60 ml/min/1,73 m2 y cistatina C >1 mg/l, muestra que tienen incrementos de TNF-alfa y de su receptor soluble frente a controles con cistatina C <1 mg/l, lo que sugiere que la función renal puede ser, no sólo, un marcador independiente para la inflamación sino que, además, es un proceso precoz.

    El mecanismo básico del fenómeno inflamación-envejecimiento no es conocido, pero se han referido diferentes fuentes que pueden condicionar el fenómeno de la inflamación crónica.

    En los receptores de membrana confluyen los diferentes estímulos (figura 2).

    El factor nuclear kB (NF-kB) es el mayor regulador de la expresión de genes proinflamatorios. En los mamíferos existen cinco miembros: ReIA (p65), ReIB, cReL, NFkB1 (p50) y NF-kB2 (p52). Su activación supone la translocación desde el citoplasma al núcleo. Se activa a través de dos vías:

    1. La vía clásica se activa por la unión de TNF-alfa a su receptor (TNFR1), que conduce al reclutamiento de TRADD (TNF-receptor-associated-death-domain protein), la cual recluta a otros factores como TRAF2 (TNF-receptor–associated factor 2), TRAF3 y el RIP1 (receptor interacting protein 1). Este último, a su vez, interacciona con IKK gamma o inhibidores de NF-kB que fosforolizan a IKK beta e IKK alfa, degradan IkB alfa y liberan dímeros p65-p60 del NF-kB, migra al núcleo y regula la expresión de genes.

    2. La vía alternativa es activada por diferentes señales, entre ellas por CD40, que reclutan a TRAF3, TRAF2 y un inhibidor de apoptosis 1 y 2 (cIAP1/2); éste activa la kinasa (NIK) y fosforoliza a IKK alfa y se generan los dímeros p100 y p52, que se internalizan en el núcleo y regulan la expresión de genes.

    Otra vía de activación está ligada al sistema renina-angiotensina (SRAA), esencialmente a su principal péptido: la angiotensina II (A-II). Es un factor de crecimiento y, a través de su receptor AT1, produce aumento de la permeabilidad vascular, proliferación celular, producción de citoquinas y proteínas de matriz extracelular, vasoconstricción arteriolar y remodelado cardiovascular. Los AT1 están acoplados a la fosfolipasa c (PLC) y, a través de proteínas-G, la unión del complejo hormona-receptor se acompaña de un recambio de proteínas con actividad disfosfato de guanosina (GDP) a trifosfato de guanosina (GTP); de este modo se convierte en un activador alostérico de una cascada de enzimas celulares, como las quimasas de proteínas activadas por mitógenos (MAP) y, por otro lado, la PLC, hidroliza el fosfolípido de membrana PIP2 (fosfatidilinositol 4,5-difosfato) y genera dos productos de degradación: el inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG).

    El IP3 produce un aumento del Ca2+ citosólico libre y actúa como una molécula de señalización uniéndose a la calmodulina, y los complejos Ca-calmodulina activan diferentes enzimas, una de ellas, la calcineurina, responsable de la activación de NF-kb, familia de factores de transcripción que regula la expresión de citoquinas, moléculas de adhesión, angiotensinógeno, NO-sintetasa y ciclooxigenasa-2.

    El DAG es muy hidrófobo y permanece dentro de la membrana, pero a través de la elevada concentración de Ca2+ citosólico libre, activa la PKC asociada a la membrana y ésta, a su vez, a AP1 (complejos de proteína activadora-1) y a la enzima NADH/NADP oxidasa, que inicia la génesis del estrés oxidativo.

    Los ROS, formados por la hidrólisis de fosfoinositoles de membrana, activan MAPKs vía MAP/ERK y, en el retículo endosplasmático (RE) y mediado por IRE-1, inducen activación JNK (c-Jun N-terminal kinasas). En las mitocondrias, producen la alteración de fosfolípidos, proteínas y mutaciones del ADN mitocondrial (ADNmt), y la disfunción de la cadena respiratoria puede acelerar el envejecimiento por estimulación de procesos celulares, como alteraciones de la señal umbral de muerte celular y senescencia celular en células madre. Los ROS también están implicados en la oxidación de las LDL, sobreproducción de moléculas de adhesión y de MCP1 (proteína quimiotáctica para monocitos, también denominada CCL-2), que interactúa con el correspondiente receptor monocitario CCR2 y desempeña un papel crítico en el reclutamiento de monocitos a través de la pared arterial.

    El punto de convergencia de todas las vías es AP-1, una familia de factores de transcripción que se unen  a la secuencias de ADN, contribuyendo a la expresión de genes de citoquinas y sus receptores.

    Otra vía de activación y mantenimiento de la inflamación crónica es la activación, vía MAPKs vía ROS o IL-1, a través de TRAF3 y éstos, finalmente, a cPLA2. La formación de compuestos de glicación avanzada (AGE) se incrementa con la edad y son metabolizados en el túbulo proximal y tienen una gran actividad proinflamatoria vía NFkB y MAPK.

    Tanto en células endoteliales como en musculares lisas, la A-II promueve la adhesión de monocitos, vía MCP1 y su adhesión a las células endoteliales, a través del incremento en la expresión de moléculas de adhesión (P-selectina, ICAM-1, VCAM-1), perpetúa el sistema, ya que las propias células inflamatorias son capaces de sintetizar A-II y hay un aumento de la expresión de sus receptores.

    Finalmente, el circuito se cierra cuando el monocito se transforma en macrófago, aumenta la expresión de receptores para LDL oxidadas y forma las células espumosas por la influencia del factor estimulante de colonias de macrofagos (m-csf), citoquina formada en la propia capa intima inflamada. Se activan los receptores toll-like (TLR), iniciándose una cascada de señalización mediada por NFkB que produce la liberación de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-6, TNF-alfa y de MCP-1) que perpetúan el proceso.

    Existe ya una gran evidencia sobre el papel de la vitamina D (figura 2) como agente antiproliferativo y con acciones en una gran variedad de tejidos, incluyendo el renal, cardiovascular y sistema inmune16. Entre las acciones no clásicas de la vitamina D cabría, aquí, hacer mención especial a la relación entre vitamina D y ERC.

    Tiene un papel relevante en la morbimortalidad de pacientes con ERC, especialmente por la afectación de la progresión de la ERC y de la coexistente enfermedad cardiovascular. Sus acciones se podrían resumir como sigue:

    1. Suprime el gen de renina.

    2. Inhibe la producción de linfocitos y citoquinas Th-1 proinflamatorias y activa Th-2, disminuyendo así metaloproteinasas y produce la reducción precoz de la placa de arteriosclerosis.

    3. Inhibe NF-kB17.

    4. Suprime la expresión de TGF-B1 y PAI-1, disminuyendo la expresión de colágeno I y III, e incrementa los factores antifibróticos BMP 2 y 7 (Bone Morphogenic Protein)16.

    5. Regula la expresión de Klotho16.

    La deficiencia de vitamina D se asocia con enfermedad cardiovascular18. En el estudio LURIC (Ludwigshafen Risk and Cardiovascular Health), una cohorte de 3.258 personas, de edad media 65 años y seguidas durante 7,7 años, la tasa de mortalidad fue del 22,6%, y del 62,8% por enfermedad cardiovascular (CV), y las  tasas de 25 (OH) vitamina D y 1,25 (OH) vitamina D se asociaron de forma independiente con la mortalidad CV, después de ajustar por edad o por presencia de otras comorbilidades.

    Se estima que las necesidades diarias de vitamina D, en función de la edad, son de 400 U/día para individuos de edades comprendidas entre 51 y 70 años y de 600 U/día para los mayores de 70 años19 y, en los diferentes estudios epidemiológicos existentes, la prevalencia de deficiencia de vitamina D es muy variable, dependiendo del patrón estándar de normalidad. Así, el 78% de las personas de edades comrpendidas entre 79 y 86 años, en Suecia, presentan niveles de vitamina D <75 nmol/l; en Holanda el 51% presentan deficiencia de vitamina D (<50 nmol/l) y, en el Framingham Heart Study, solamente presentan deficiencia el 15%, pero con un rango inferior a <37,5 nmol/l y, en un reciente estudio canadiense, el 12,6 y el 5,7% de hombres y mujeres presentan deficiencia (< 35 nmol/l), y el 50% tiene tasas subóptimas (<75 nmol/l). Por último, en un estudio realizado en 11 países europeos, el 37% de los hombres y el 47% de las mujeres presentaban 25 (OH) vitamina D3 <30 nmol/l. Aunque no existe un consenso sobre los patrones de normalidad de vitamina D, se acepta lo siguiente:

  • Hipovitaminosis D: 20-40 ng/ml o 50-100 nmol/l.
  • Insuficiencia de vitamina D: 10-20 ng/ml o 25-50 nmol/l.
  • Deficiencia de vitamina D: <10 ng/ml o <25 nmol/l.
  • Senescencia celular

    Los mecanismos de senescencia (figura 3a) describen un fenotipo de permanente e irreversible detección del crecimiento:

    Senescencia replicativa y telomerasa. La telomerasa es un complejo de proteínas del ADN, sintetizada por la ADN telomérica, y protege de la fusión cromosómica. Los telómeros disfuncionantes son cortados y conducen a la activación de p53 y, posiblemente de p16, los cuales producen detección del ciclo celular.

    Senescencia celular realizada por otros mecanismos (STASIS: stress or aberrante signalling induced senescence). La exposición de las células a ciertos tipos de estrés puede inducir la permanente e irreversible detección de la proliferación y producir alteraciones epigenéticas. Los reguladores o genes más conocidos son p16INK 4a y p19ARF  (ciclina dependiente de kinasa inhibidor) que se expresan más con la edad y limitan, por tanto, la reparación celular en el envejecimiento.

    Las células senescentes secretan un importante grupo de citoquinas, moléculas de adhesión y factores de crecimiento; por ejemplo, las células mesangiales secretan ICAM-1, VCAM-1 y responden más rápidamente a la acción proinflamatoria de TNF-alfa; de esta forma, la senescencia celular contribuye a mantener la inflamación crónica (desde el punto de vista clínico, la medición de la longitud de la telomerasa no tiene utilidad, aunque se han detectado biomarcadores (cathelina-related antimicrobial peptide, stathmin, chitinasa) que aumentan en el plasma, en personas ancianas y sanas. También se han identificado en jóvenes con enfermedades con lesión masiva del ADN (cáncer o cirrosis hepática).

    En el ya clásico estudio de Anette Melk20, se evaluó el acortamiento de la telomerasa, su distribución y la relación con la edad y el FG, en muestras obtenidas de autopsias. La relación de córtex (10,8 ± 1,6 kbp) y médula 1(0,1 ± 1,2 kbp) (p < 0,01) se pierde con la edad y, como era de esperar, al aumentar la edad disminuye el FG y también la longitud de la telomerasa, aunque no significativamente. Estos hallazgos indican el acortamiento de la telomerasa con el envejecimiento, en especial en el córtex renal.

    Un ejemplo de envejecimiento renal es examinar la similitud existente entre nefropatía crónica del injerto y el fenotipo del riñón envejecido, ambos tienen:

    1. Pérdida de función renal.

    2. Pérdida de masa nefronal.

    3. Morfológicamente: atrofia tubular, fibrosis intersticial y mayor expresión de p16.

    Existe, entonces, evidencia de senescencia celular en AN y ERC progresiva (figura 3b y figura 3c). En las biopsias, en el momento del implante, el donante de 19 años tiene menos expresión de p16 que el donante de 45 años y, en las muestras biológicas postrasplante pasados 11 años y siete años, respectivamente, resulta curioso que  el riñón de 30 años (donante joven) tiene más expresión de p16 que el donante viejo. La diferencia es que el riñón del donante joven envejeció 11 años y el del donante viejo sólo siete. Al medir la expresión de p16 se observa que se localiza en túbulos, glomérulos e intersticio en una tasa superior a la esperada.

    La regeneración celular no es posible, ya que la capacidad de proliferación de las células epiteliales disminuye con la edad, la mayor senescencia celular, el aumento de la apoptosis (aumento de expresión de caspasas 3-8) y la disminución cuantitativa y funcional de células madre frente a progenitor de células endoteliales.

    FACTORES DE PROGRESIÓN

    Los factores de progresión de la ERC en el paciente anciano21 son los clásicos: edad, tasa previa de FG, HTA, DM, obesidad, tabaquismo o consumo de alcohol. También se incluyen otros no clásicos: factores de inflamación (hsPCR, TNF-alfa, IL-6). Además, dos situaciones especiales como la HTAl y la dislipemia merecen una especial consideración.

    Hipertensión arterial en el paciente anciano

    Según los datos de NHANES-III, el 67% de los adultos mayores de 60 años son hipertensos y en el EPIRCE22, el 79,3% de los mayores de 65 años presentan una presión arterial >140/90 mmHg.

    La edad condiciona:

    1. Una disminución de la compliance arterial, esencialmente de la aorta. La presión arterial diastólica (PAD) y la presión arterial diastólica (PAD) aumentan de forma paralela hasta los 50 años, pero, a partir de esa edad, la PAS continúa incrementándose y la PAD desciende y aumenta la presión del pulso, lo que conlleva no sólo un mayor riesgo coronario, sino también una mayor incidencia de eventos cardiovasculares al inicio del tratamiento antihipertensivo.

    2. Sensibilidad a la sal aumentada, causada por el descenso de la función renal asociado a la edad y disminución de la generación de sustancias natriuréticas (PgE2 a dopamina).

    3. Disminución de la bomba NA/K–ATP, lo que condiciona mayor tasa de sodio intracelular y reducción del intercambio Na/Ca, lo que aumenta la resistencia vascular.

    En evidente que la reducción de la HTA disminuye los eventos cardiovasculares, máxime en el paciente anciano, pero hay que hacer dos consideraciones:

    1. El control de la HTA disminuye la senescencia celular y la progresión de la ERC. Ratas DOCA-salt, a las cuatro y a las ocho semanas, expresaron p16 en túbulos, glomérulos e intersticio, pero después de cuatro semanas de tratamiento con triple terapia (hidroclorotiazida [HCTZ], hidralizina y reserpina) o espironolactona en dosis no antihipertensivas, se redujo el incremento de p16. Lo mismo sucede cuando se utiliza losartan en otro modelo de HTA, dependiente de renina, y su bloqueo con antagonistas de AT120.

    2. El Blood Pressure Treatment Trialists Collaboration23 metanálisis de 31 ensayos (n = 190.606 pacientes y media de edad de 65 años), concluye que cualquier antihipertensivo reduce el riego de eventos cardiovasculares y esta reducción es proporcional a la disminución de la PAS. Siguiendo las alteraciones fisiopatológicas de la HTA en el paciente anciano, los fármacos de inicio, tanto en monoterapia como en terapia combinada, deberían ser tiazidas y/o calcioantagonistas y siempre bajo control con monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). El patrón circadiano de HTA es el mayor predictor de eventos cardiovasculares24, y el tratamiento de la HTA nocturna reduce un 61% la aparición de eventos cardiovasculares25.

    Dislipemia en el paciente anciano

    Los ancianos presentan una mayor prevalencia de síndrome metabólico, obesidad y resistencia a insulina, HTA y dislipemia caracterizada por hipertrigliceridemia, aumento de colesterol-LDL y baja concentración de colesterol-HDL. Además, los datos obtenidos mediante tests no invasivos, como índice tobillo/brazo o engrosamiento de la íntima media medida por ecografía de troncos supraaórticos, son predictores de eventos cardiovasculares, comparados con los marcadores tradicionales. Existen datos de que la dislipemia induce mayor progresión de la ERC y una reducción del descenso del FG, en pacientes tratados con estatinas. Sin embargo, es necesario sopesar su uso en pacientes ancianos con mucha polimedicación, en función de las interacciones.

    CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO Y PREDICCIÓN

    En el año 2002, las Guías KDOQI/NKF26 establecieron el método para la evaluación, clasificación y estratificación de la ERC basado en la presencia de lesión renal para los estadios 1 y 2 (proteinuria), descenso de la función renal, medida por FGe, independientemente de la lesión del parénquima renal, y cronicidad, al menos tres meses. Fue un hito histórico en la comunidad nefrológica y el impacto de este sistema de clasificación supuso la realización de amplios estudios epidemiológicos, importantes inversiones en investigación y, al mismo tiempo, creó un importante problema sociosanitario. Los datos aportados por las sucesivas etapas del NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), 1988-2000 y 1988-2004, mostraron un discreto aumento de la población en estadio 1-4, que pasó del 10% al 13%, correspondiendo a los estadios 3 el 5,4-7,7% y para los estadios 4, 0,21% al 0,35%, para los mismos períodos. No obstante, después de ajustar por la edad, la prevalencia en estadio 3 y 4 (FG < 60 ml/min/1,73 m2) no era significativa (odds ratio = 1,13; IC: 0,79-1,30; p = 0,07). En un estudio chino27, que además de la albuminuria incluía la hematuria por la alta prevalencia de nefropatías glomerulares en China, la prevalencia fue del 31%, frente al 38-47% en el NHANES.

    Resulta evidente que la prevalencia, especialmente en el estadio 3, estaba sobrestimada y, posiblemente, debido a la arbitrariedad de la definición del umbral de los estadios y se justificó ya que el FG <60 ml/min/1,73 m2 era un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedad cardiovascular, aunque bien es verdad que el proceso inflamatorio crónico de la ERC se establece en fases precoces. Los datos aportados por Go, et al.28 demuestran que la ERC es el mayor factor de riesgo de morbimortalidad, pero el umbral de 45-59 ml/min/1,73 m2 no aumenta el riesgo, y en el estudio PREVEND29 los pacientes en estadio 3, sin proteinuria y después de ajustar por edad y sexo, tienen un RCV similar a la población sin ERC. Según O´Hara, et al.30, en una cohorte de 25.833.911 personas y con una edad entre 18 y 100 años, el 20% presentaban un FG <60 ml/min/1,73 m2; de ellos, el 3% tiene una edad entre 18 y 44 años y un 49% entre 85 y100 años, pero, aunque la reducción del FG se asocia con mayor mortalidad en todos los grupos de edad, la moderada reducción del GFR (50-59 ml/min/1,73 m2) condicionaba una mayor mortalidad en los pacientes menores de 65 años.

    Frente a esta «polémica», Coresh, et al.31 admiten que el FGe, esencialmente en estadios 1-4, por sí solo no es un determinante del RCV, y que el FG desciende con la edad, pero, por el hecho de ser «común», no puede ser considerado como «normal», ya que el riñón del paciente anciano tiene lesiones estructurales. Sin embargo, Roderick, et al.32, en una subpoblación mayor de 75 años, han detectado una significativa asociación entre la mortalidad y el descenso del FG, en especial con FGe <30 ml/min/1,73 m2: un 8% con FG >60 ml/min/1,73m2 y un 21% cuando el filtrado es menor de 30 ml/min/1,73 m2.

    En consecuencia, se han aceptado diferentes sugerencias, como la subclasificación del estadio 3 en 3a: 45 a 59 y 3b: 30 a 44 ml/min/1,73 m2, o incluir la edad y el género.

    Bien es verdad que el MDRD tiene limitaciones, fue realizado en población con ERC y que sobrediagnostica en los estadios 3-4, pero la reciente definición e incorporación de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)33 desarrollada en 16 estudios (n = 82.454), incluido MDRD y validada frente a otros 16 estudios (n = 3.896), mejora la estimación de la función renal.

    A pesar de todo ello, es necesario incorporar, desarrollar y perfeccionar esta metodología en aras a un diagnóstico más precoz y exacto de la ERC.

    Las fórmulas de predicción de la ERC son imprecisas, pero la nueva fórmula: CKD-EPI mejora la imprecisión de MDRD, especialmente en valores entre 60 y 90 ml/min/1,73 m2, y reclasifica el 44,9 y el 43,5% de pacientes con FGe de 60-89 y 30-59 ml/min/1,73 m2, respectivamente, hacia valores más elevados y disminuye la prevalencia de FG estadios 3-5 del 2,7 al 1,6%, en especial en mujeres y menores de 70 años

    El problema es el marcador que se utiliza. La creatinina (Cr) es el marcador más empleado, pero posee dos importantes limitaciones:

    1. Es preciso que el FG se reduzca un 40% en la persona joven y un 65% en el anciano, para que la tasa plasmática de Cr comience a elevarse.

    2. El paciente anciano tiene menos masa muscular, por lo que el rango de normalidad puede ser inapropiadamente elevado para esta población.

    La alternativa es la cistatina C, marcador endógeno expresado en todas las células nucleadas, no es secretada, se filtra y se reabsorbe totalmente en el túbulo y posteriormente es catabolizada. Se propuso como un marcador ideal, pero, mientras que Stevens, et al.34, en un amplio estudio, concluyen que la Cis C no mejora la precisión de MDRD, para Keller, et al.35 es un precoz predictor de inflamación en pacientes ancianos y con GFR >60 ml/min/1,73 m2.

    Recientemente, en población general mayor de 15 años, se observó que la edad era más determinante que el FG, para el desarrollo de anemia36 y en nuestros datos preliminares37 (tabla 2), en una población anciana con una media de edad de 71,36 años (rango: 17-96), la prevalencia de ERC, estadio 3a-3b, es muy baja y estos pacientes ancianos (media de edad: 82-83 años) tienen valores de hemoglobina normales, al igual que la tasa plasmática de 25 (OH) vitamina D y Alb/Cr normal. Recientemente, Tonelli, et al.37 reanalizan tres bases de datos (Alberta Kidney Disease Network, Third National Health and Nutrition Examination Survey [NHANES III] y NHANES 1999 a 2006 [n = 474.251 adultos]) y, utilizando MDRD y Alb/Cr, reclasificaron a toda la población en función de la clasificación alternativa. El número de adultos de EE.UU. asignado a las categorías 3 y 4 fue de 3,9 millones, en comparación con los 16,3 millones que asignaba la clasificación convencional y, de este modo, es posible establecer de forma más exacta la prevalencia de ERC.

    Los datos de Hallan, et al., en el estudio HUNT 239, en el que se emplea la combinación de FGe y ACR son el mejor predictor de progresión hacia la enfermedad renal terminal y superior a edad, HTA, DM o sexo. El riesgo relativo (RR) de mortalidad, combinando ambos parámetros y para eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2 sin ACR, es 1,9, 2,9 con MAL y con macroalbumina el RR es 4,0.

    En definitiva, un menor GFR no significa ERC y se deberían considerar, además de proteinuria, otros parámetros que definan ERC como la anemia para estructurar los diferentes estadios.

    Desde el punto de vista de la farmacocinética y farmacodinamia en el riñón del anciano40, no existen datos de evidencia que modifiquen el uso clínico en este paciente y es necesario, siempre, ajustar la medicación a la función renal.

    CONCLUSIONES

    1. El envejecimiento no condiciona, de forma inexorable, la pérdida de función renal. La RFR se puede mantener hasta los 80 años.

    2. Descenso del eFG, sin otros datos de lesión estructural, no implica ERC. Se debería establecer la clasificación de ERC, incluyendo la existencia de lesión estructural: una combinación de GFR y MAL + anemia.

    3. El mecanismo patogénico parece ligado a la combinación estrés oxidativo-senescencia celular-deficiencia de Klotho-inflamación crónica y depleción podocitaria.

    4. La proteinuria es el mayor factor de progresión y morbimortalidad cardiovascular. El control de la proteinuria y de la HTA reduce mortalidad en el paciente anciano y se debe controlar reduciendo la HTA nocturna, y la indicación terapéutica es administrar calcioantagonistas y diuréticos.

    5. El objetivo, por tanto, debería ser:

    a) Detección precoz de la ERC.

    b) Control de los factores de progresión: proteinuria, HTA, dislipemia.

    c) Ajuste de medicación al FGe.

    d) Control de factores de inflamación: restricción calórica y mantener tasas adecuadas de vitamina D.

    11085_18107_19523_es_11085_18923_19523_es_19_dr._alfonso_otero_190511_f1.doc

    Figura 1. Podocito y factores implicados en el desarrollo de proteinuria (10).

    11085_18107_19525_es_11085_18923_19525_es_19_dr._alfonso_otero_190511_f2.doc

    Figura 2. Integración Klotho-vitamina D-inflamación.

    11085_18107_19526_es_11085_18923_19526_es_19_dr._alfonso_otero_190511_f3.doc

    Figura 3. Mecanismos de senescencia celular (20).

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    Tabla 1. Prevalencia de ERC en relación con la edad, la tasa de vitamina D, la anemia y el cociente albúmina/creatinina (37)

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