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Vol. 29. Núm. 2.Abril 2009
Páginas 95-184
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Vol. 29. Núm. 2.Abril 2009
Páginas 95-184
DOI: 10.3265/Nefrologia.2009.29.2.4842.en.full
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¿DERMOPATIA FIBROSANTE NEFROGENICA O FIBROSIS SISTEMICA NEFROGENICA.QUE ES LO QUE SABEMOS Y QUE DEBEMOS APRENDER?
Nephrogenic fibrosing dermopathy or nephrogenic systemic fibrosis? What we know and what we have to learn
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Luís Ortegaa, Gabriel Contrerasa, Oliver Lenza
a Servicio de nefrologia e hipertension, Universidad de Miami, Miami, Florida, E.E.U.U.
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La Fibrosis Sistémica Nefrogénica (FSN) fue descrita por primera vez como entidad singular en el año 1997, y después se confirmó y documentó en la literatura médica durante el año 2000 como una enfermedad escleromixedematosa fibrosante que se presentaba en pacientes con afecciones renales. La prevención, el diagnóstico precoz y el tratamiento son esenciales para limitar su impacto, siendo el fracaso renal agudo y la enfermedad renal crónica, junto con la administración de agentes de contraste que contienen Gadolinio (GD) los factores de riesgo más importantes que pueden hacer desarrollar la enfermedad. Estos agentes causan FSN mediante la eliminación y el depósito de radicales libres de GD3 (gadolinio). Las comisiones internacionales de agencias del fármaco recomiendan la no utilización de estos agentes en pacientes con un filtrado glomerular menor de 30 ml/min/1,73 m2. Desafortunadamente, carecemos de terapias contrastadas y efectivas, y la evidencia disponible se basa en series pequeñas y grupos de casos aislados. Las recomendaciones para el uso de agentes de contraste que contengan gadolinio, en pacientes con insuficiencia renal avanzada, deberán individualizarse y tomarse en cuenta multidisciplinariamente por equipos formados por internistas, radiólogos y nefrólogos.

Nephrogenic systemic fibrosis (NSF) was first recognized as a unique entity in 1997 and subsequently defined in the literature in 2000 as a novel fibrosing disorder occurring in the setting of renal disease. Prevention, early recognition and treatment are essential to limiting its impact. The most important risk factors for developing NSF are chronic or significant acute kidney disease (especially dialysis dependent patients) and the administration of gadolinium (GD3) containing contrast agents, agents that cause NSF by releasing free gadolinium (GD3) into tissues based on their pharmacokinetics. International commissions in drug control and medicinal products recommend to avoid gadolinium based contrast agents in patients with GFR <30ml/minute/1.73m2. Unfortunately there is lack of universally effective therapy at this time and the literature is based on case reports and small case series. Recommendations to guide the use of gadolinium based contrast agents in patients with underlying kidney disease should be individualized and considered in consultation with the ordering physician, radiologist and nephrologist.

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La FSN es una enfernedad sistemica que solo afecta a pacientes con insuficiencia renal avanzada.Cowper fue el primero que la describio casi hace una decada en 14 pacientes en hemodilaysis, que presentaban engrosamiento e induracion cutanea con hyperpigmentacion.Originalmente se la definio como com una dermatopatia fibrosante nefrogenica y despues se la denomino fibrosis sistemica nefrogenica. 215 casos se han descrito hasta diciembre del 20061.Hasta ahora la evidencia apunta a agents de contraste que contienen gadolinio.Agentes utilizados en el uso de la RMN.La literatura no menciona casos descritos antes del 1997.Las consecuencias clinicas han sido considerables,y agencias como la FDA en los EEUU,UK Commission on Human Medicines(CHM),y el comite europeo de trabajo de farmacovigilancia de productos medicamentosos para consumo humano (CHMP) han emitido recomendaciones con respecto al uso de los productos derivados del gadolinio en pacientes con insuficiencia renal, prohibiendo su utilizacion en pacientes con FG inferior a 30 ml/minuto/1.73 m22,3.El peligro que una decision como esa conlleva es de tomar decisiones draconianas en pacientes que requieran ese tipo de pruebas.

La presentacion clinica de la FSN varia en severidad y tiene fundamentalmente manifestaciones cutaneas iniciales.El diagnostico se realiza mediante la historia clinica junto con los hallazgos de la biposia cuntanea.En su forma mas severa hay contracturas y reduccion de la mobilidad de diferentes articulaciones,casos en los que el paciente,debido a una debilidad extrema,debe permanecer en una silla de ruedas o en cama4,5.Existe un incremento de la mortalidad a los 24 meses de haberse presentado las manifestaciones cutaneas de FSN6.No hay evidencia de tratamientos efectivos,y solo en pacientes transplantados se ha conseguido mejorar o detener la evolucion de la enfermedad7.

Los factores implicados y la etiopatogenia son diversos.Hipercoagulacion,dosis altas de eritropoietina,acidosis, entre otros.La FSN afecta a pacientes con fallo renal tanto agudo como cronico, tanto en dialysis como los receptors de injertos de rinon con retraso en la function, pero no todos los pacientes expuestos a contrastes de gadolinio experimentan la enfermedad.La incidencia en algunas series es de 4.3 casos por 1000 pacientes-anos.Riesgo que parece mayor en pacientes de dialysis peritoneal8.Por tanto la evidencia de que los preparados de gadolinio pueden provocar el desarrollo de FSN es manifiesta, y se puede afirmar que el uso de la RMN como prueba diagnostica en pacientes con insuficiencia renal debe ser considerada como segunda opcion favoreciendo las pruebas de TAC.,especialmente en pacientes con ERC.

FACTORES DE RIESGO

Todos los pacientes afectados por FSN ,que fueron espuestos a agentes que contienen gadolinio, presentaban insuficiencia renal aguda o cronica ,con TFG(tasa de filtrado glomerular) inferior a los 30ml/min/1.73 m2 9.Estudios farmacocineticos han demostrado su eliminacion por filtrado glomerular, prolongandose en mas de 30 horas la vida media del contraste.No se ha establecido todavia el riesgo en pacientes con niveles de funcion renal superior a los mencionados anteriormente.Existe evidencia epidemiologica que sugiere un riesgo mayor de padecer la enfermedad en pacientes en dialysis peritoneal,.La FSN puede afectar tambien a pacientes con insuficiencia hepatica que presentan syndrome hepatorenal agudo10,11. La mayoria de los casos descritos de FSN se han asociado al uso de agentes derivados del gadolinio, como se ha mencionado anteriormente12. Estos agentes,se consideraban efectivos desde el punto de vista diagnostico y sin efectos secundarios desde el punto de vista de su nefrotoxicidad,pero ahora se encuentran bajo evaluacion con respecto a su uso clinico y diagnostico.La composicion quimica de estos productos es de un ion de GD3 quelado por un ligante.que mantiene estabilidad en la estructura.13. Hay una tendencia del ion a separarse del ligante en un proceso llamado de bloqueo de la quelacion14, que unido a otro proceso de transmetilacion(transmetallation), causa la FSN.De todos los agentes de contraste los no-ionicos lineares son los que tienen menos estabilidad e incrementan el riesgo de transmetalacion15 Para que ello ocurra,es necesario que el paciente presente insuficiencia renal como se ha estipulado.El riesgo de FSN es mayor en pacientes con tendencias a estados tromboticos ,especialmente los que reciben eritropoietina y los expuestos al trauma de una intervencion quirurgica de tipo vascular16. La acidosis metabolica que afecta a los pacientes con insuficiencia renal puede incrementar el proceso de transmetilacion con la liberalizacion de iones libres de GD(gadolinio) del quelante, aumentado su toxicidad.La administracion de hierro intravenoso, durante la sesion de hemodialisis,puede incrementar el riesgo de FSN mediante el efecto de hierro libre en la acidosis metabolica, y la liberalizacion del gadolinio del quelante.Tambien la hipercalcemia puede competir con la molecula de GD por unirse al quelante promoviendo la transmetilation.La hiperfosfatemia puede favorecer el deposito tisular de GD libre aumentado el riesgo de fibrosis.

CUADRO CLINICO

Las lesions tipicas se desarrolan de forma progresiva y en el espacio de dias a semanas.Las extremidades presentan edema,eritema,placas eritematosas de color café,papulas y nodulos acompanados de prurito, dolor y rubor17. La presentacion es simetrica,distal y luego proximal con invasion de nalgas y torax en algunos casos.Estos cuadros puedne ser confundidos y tratados por error como una celulitis.El paciente no presenta fiebre.Otro signo de interes es la presencia de un cuadro similar a la conjunctivitis en un 75% de los casos18. No hay parametros analiticos especificos de FSN.Histologicamente la presentacion es de un incremento en el numero de celulas fusiformes en la dermis con deposito de fibras de colageno y edema.Celulas que son positivas en el citoplasma a CD34 y procollageno I. Con el tiempo,mucina y colageno inmaduro relleneran el espacio entre las celulas mencionadas y las fibras, a medida que progresa la enfermedad.19

CONTRASTES DE GADOLINIO PARA LA RESONANCIA MAGNETICA

Gadolinio (Gd3) es un elemento que se usa como contraste en la RMN gracias a sus propiedades.Debido a la estructura de electrones tiene gran capacidad magentica.Estructura que causa un cambio en la posicion de los protones en la superficie de las moleculas de agua.Este cambio es el que permite que estos agentes sean usados como contraste por la RMN(resonancia magnetica nuclear).Hay nueve agentes de contraste para la RM(resonancia magnetica) con gadolinio que se ha aprobado para su uso en los E.E.EU.U. y Europa.En Espana los agentes que se utilizan son los siguientes.:gadobenatodedimeglumina,gadobutrol,gadodiamida,gadofosveset,gadopentetato de dimeglumina,gadoterato de meglumina,gadoteridol y gadoxetato disodico.

En 2006 , se realizaron 26.9 millones de RM y en un 45% de los casos se usaron estos agentes.La dosis standard de gadolinio para una RM, es de 0.1 mmol/kg ,que es la dosis permitida por la FDA en los E.E.U.U…En Europa, se usa hasta 0.3 mmol/kg.20. No todos los agentes de gadolinio causan FSN por igual.

Grobner publico en enero del 2006 la relacion entre gadolinio y FSN21.La agencia danesa del medicamento, publico 20 casos de FSN asociados al uso de gadodiamida en Mayo del 200622.La mayoria de los casos descritos identifican a la gadodiamida como el agente causante de la FSN(93 de 117 casos en algunas series). Hay

18 casos asociados al gadopentetato de dimeglumina24 La oportunidad realtiva de desarollar la FSN una vez expuesto al contraste con gadolinio es de 8.97,22.3, y 32.5 respectivamente como asi lo demuestran tres estudios diferentes.altas dosis e incrementos de la dosis acumalada aumentan el riesgo de la FSN.La prevalencia en pacientes expuestos a gadodiamida es del 4.0%.En algunas instituciones no se han descrito nuevos casos de FSN desde que se prohibio el uso de gadodiamida25. La opor tunidad realtiva para desarollar FSN en pacientes expuestos a gadopentetato es del 14.7.26.No han habido casos descritos en pacientes en dialysis que recibieron gadoteridol27. No se evaluado la incidencia de casos con otros agentes como la gadoversetamida o el gadobenato de dimeglumina (Multihance).Los casos de incidencia y prevalencia descritos hasta ahora hacen referencia a casos publicados en la literatura.Existen datos basados en casos remitidos a diferentes agencias como la FDA en los E.E.U.U. de manera voluntaria y que no fueron sometidos a una estricta evaluacion por parte de la comunidad cientifica lo que puede afectar el numero de incidencias.Con respecto a estos casos en octubre del 2007 , se refirireron al FDA 283 casos asociados al uso de gadodiamida ,125 casos al gadopentetato, 20 casos al gadoversetamide, 10 casos al gadobenato de dimeglumina, y 9 casos al gadoteridol, aunque en los dos ultimos la mayoria de los pacientes recibieron una combinacion de agentes.Las companias de GE y Bayer han presentado en sus paginas web 120 casos debidos a la gadodiamida y 99 casos al gadopentetato respectivamente.Hay una falta de datos rigurosos con respecto a el uso de agentes en le mercado actual,ya que no hay datos publicados al respecto.Si se miran los datos obtenidos del registro de compra de los hospitales de la administracion de veteranos en los E.E.U.U.,se llega a la conclusion que el gadopentetato se utilize en un 53.9% de los casos,seguido de la gadodiamida en un 25.6% y la gadoversetamida en solo un 6.1%.Datos que pudieran alterar la incidencia de FSN basada en el uso de los diferentes agentes de contraste.TABLA 1.

MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS DE LA ASOCIACION DE CONTRASTES DE GADOLINIO CON LA FSN

Como parte de la asociacion de contrastes de gadolinio con la FSN,se ha descrito el deposito de gadolinio en la piel de pacientes con FSN28. La cantidad de gadodiamida presente ,en fragmentos oseos de pacientes sin insuficiencia renal que recibieron contrastes de gadolinio mediante resonancia magnetica antes de cirugia de cadera,es cuatro veces mas superior si se compara con el gadoteridol29. Estos datos refuerzan la hipotesis de que la FSN ocurre debido a una disociacion de gadolinio (GD3) del contraste que causa su deposito en tejidos.GD3 libre recluta fibrocitos circulantes mediante una respuesta tisular.Respuesta que crea depositos de colageno y fibrosis mediante el aumento de los niveles de factor de transformacion de crecimiento beta-130. La presencia de insuficiencia renal contribuye a la liberacion de GD3 libre mediante el aumento de la transmetalacion en presencia de un entorno uremico y de una disminucion de la tasa de filtrado glomerular.31. Esta hipotesis, no obstante, no esta libre de critica.Hay un total de 7 casos descritos en la literatura de FSN en los cuales no se utilizaron contrastes de gadolinio32 No obstante, la hipotesis no deja de resultar atractiva.

El gadolinio no es hidrosoluble y en su forma libre es altamente toxico33. El mecanismo de accion como contraste es mediante la alteracion de la estabilidada de los protones acuosos.Para que la composicion quimica del contraste sea soluble en agua se disenaron quelantes hidrosolubles.Hay dos tipos de quelantes,ciclicos y lineares,siendo los anteriores mas estables en solucion,entendiendo como estabilidad, a la capacidad de adosarse a la molecula de gadolinio, evitando su liberacion del quelante y provocando consequentemente transmetalacion y toxicidad.Otro punto a considerar como factor de estabilidad, es la carga molecular ,siendo los quelantes ionicos los mas stables.Otra propiedad a considerar, en la union del quelante a la molecula de gadolinio libre, es la estabilidad cinetica que se define como el tiempo que lleva a la liberacion del gadolinio del quelante.Este concepto se expresa en vida media(half-life).

Los quelantes lineares y no ionicos tienden a liberar la molecula de gadolinio de una manera mas rapida que los ciclicos e ionicos debido a su estructura flexible que permite la rotura en sequencia de los distintos puntos de union en la molecula34. Los estados en los que hay una tasa de filtrado glomerular bajo hacen que el tiempo de circulacion del gadolinio sea mas prolongado,lo que permite su liberacion y tansmetalacion.TABLA 2

La transmetalacion(transmetallation) es una reaccion quimica mediante la cual,un metal libre secundario con afinidad por el quelante, permite la liberacion de gadolinio (GD3).Hay metales que in vitro compiten con la molecula de gadolinio permitiendo su liberacion.Zinc es uno de esos metales que contribuye de una manera significativa al proceso de transmetalacion, apareciendo en la orina en grandes cantidades lo cual pudiera se utilizado, desde el punto de vista clinico, como herramienta diagnostica.35. la eliminacion de zinc es mayor con gadodiamida. Siendo menor con gadoteridol y gadoterato.

En resumen, los quelantes lineares y noionicos tienden a provocar la liberacion de gadolinio con mayor frecuencia, siendo la gadodiamida y la gadoversetamide los que la provocan en mayor grado.El gadoterato de meglumina es probablemente el compuesto con mayor estabilidad cinetica de todos los contrastes de gadolinio,con solo un caso de FSN descrito en la literatura.

La gadodiamida tiene el mayor numero de casos asociados a la FSN, lo que hace que ,las recomendaciones para su no utilizacion en pacientes con fracaso renal, sean justificadas.

Mas controvertidas son las asociaciones de la FSN con otros contrastes de gadolinio, especialmente con la gadoversetamida, debido entre otras cosas a su no tan frecuente utilizacion..No obstante agencias regulatorias del medicamento como las del Reino Unido,han prohibido tambien su utlizacion,especialmente en pacientes con tasa de filtracion glomerular por debajo de 30 ml/minuto/1,73 m2.

USO DE TECNICAS DE DIALISIS PAR PREVENIR LA FSN DESPUES DE RECIBIR CONTRASTES DE GADOLINIO

Los contrastes de gadolinio se excretan por via renal.En pacientes con enfermedad renal avanzada e insuficiencia renal aguda, la vida media de estos contrastes(T1/2) es prolongada.36. Como sea dicho anteriormente,esta circunstancia a hecho que se hayan emitido recomendaciones para su uso por las distintas organizaciones sanitarias guvernamentales.Desafortunadamente hay situaciones en las que su uso se hace necesario desde el punto de vista diagnostico, pero afortunadamente, estos agentes tienen propiedades quimicas que permiten su eliminacion mediante tecnicas dialiticas,y ello ha sugerido el uso de estas inmediatamente despues de recibirlos.Los quelantes de gadolinio tienen un peso molecular que varia entre 500 y 1000 Da, no van unidos a proteinas plasmaticas y no son lipofilicos lo que hace que despues de su administacion intravenosa haya una distribucion y equilibrio dentro del espacio extracelular no entrando en el intracelular. El volumen de distribucion es de 0.26-0.28 l/kg .Esto hace que los quelantes de gadolinio tengan buena capacidad de filtracion glomerular.Su aclaramiento renal se aproxima a la tasa de filtracion glomerular y, como no se secretan ni se reabsorven en el tubulo renal,mas del 95% del gadolinio inyectado se elimina del organismo en 24 horas37. El T1/2 de gadolinio aumenta de una manera exponencial a las diminuciones en el aclaramiento de la creatinina, siendo de 5.6 horas en pacientes con ERC estadio III, 9.2 horas en los pacientes con ERC estadio IV, 34.3 horas en los pacientes de ERC estadio V que no estaen recibiendo terapia renal sustitutiva38,39.

El hecho de que los contrastes de gadolinio puedan filtrarse a traves de la membrane basal glomerular hace que sean excelentes candidatos para poder extraerlos mediante hemodialisis40 Joffe et al.. evaluo nueve pacientes con insuficiencia renal cronica, en dialisis y con una tasa de filtracion glomerular entre 0.6 y 13.5 ml/minuto/1,73 m2. Despues de administrar un bolo de 0.1 mmol/kg de gadodiamida y recibir cuatro horas de dialysis usando membranas de baja permeabilidad y a un flujo de 250 ml/minuto,demostro que el aclaramiento del contraste era de 70/ml/min/1,73m2,con una media de T1/2 de 2.6 horas(1.5 horas en pacientes con function renal normal), mientras que era de 34.3 horas en pacientes con la misma function renal pero que no estaban en dialysis. Por lo tanto el 68 % del contraste injectado se excreto mediante una sola sesion de dialysis.

Okada et al. administro 0.1 mmol/kg de gadopentetato por via intravenosa a once pacientes en dialysis. Las sesiones de terapia fueron de cuatro horas de duracion. La cantidad media del contraste removido fue de 78.2% en la primera session dialitica,seguido de 95.6%,98.7% y 99.5% en las tres sesiones siguientes.

Saitoh et al. utilizo 0.1 mmol/kg de gadodiamida en trece pacientes en hemodialisis.La duracion total del tratamiento fue de tres horas por session en 10 pacientes y de cuatro horas en tres pacientes. Con la primera sesion se elimino el 73.8% de la dosis administrada, en la segunda y tercera dialysis se logro eliminar un 92.4% y un 98.9% del contraste41. Lackner et al. tiene resultados similares.

Ueda et al. utilizo dos tipos de membranas de diferente grosor en el poro(una de celulosa diacetato con un diametro de poro de 38 Amstrongs y otra de celulosa triacetate de 70 amstrongs de diametro), y tres contrastes diferentes(gadodiamide, gadoteridol, y gadopentetato). La eliminacion del quelante fue de un 50% mas con las membranas de alto flujo y por lo tanto diametro, utilizando cualquiera de los tres contrastes antes citados.El unico problema con este estudio es que se baso en modelos in vitro a diferencia de los estudios anteriores que se realizaron en pacientes.42.

Como se ha mencionado anteriormente algunos de los quelantes de gadolinio son ionicos y no ionicos. En algunos estudios se han utilizado gadopentetato y gadoteridol con membranas de de diferentes potenciales de carga, demonstrando no haber diferencia en el aclaramiento con el gadoteridol ,mientras que con el gadopentetato se conseguia un aclaramiento mas bajo con las membranas de potencial de carga negativo.43.

Los datos referentes a la eliminacion de contrastes de gadolinio mediante dialisis peritoneal no son tan impresionantes como los de hemodialisis. Joffe et al, evaluo el aclaramiento peritoneal de gadolinio en nueve pacientes de dialysis peritoneal que recibieron 0.1 mmol/kg de gadodiamida. El aclaramiento peritoneal del gadolinio fue de 3.8 ml/minuto/1.73 m2 con un T1/2 de 52.7 horas. Datos que no sorprenden, teniendo en consideracion la lentitud del aclarameinto de las tecnicas de dialysis peritoneal. El 75% de las dosis administrada fue removida mediante dilalisis peritoneal en 5 dias. Parece ser que otros factores intervienen en la disparidad de resultados con respecto a la eliminacion de estos contrastes mediante dialsis peritoneal y hemodialisis. Factores como el volumen de distribucion de los contrastes de gadolinio,siendo este mas elevado en los pacientes en dialysis peritoneal. Volumen de distribucion que puede llegar a ser hasta de un 40%. Estos datos se han confirmado en estudios realizados con contrastes iodados. De cualquier modo, los datos sugieren que la dialysis peritoneal no es eficiente para eliminar estos contrastes.

No existen estudios en cuanto al uso de tecnicas de depuracion extrarrenal,tanto de hemofiltracion continua o hemodiafiltracion continua venovenosa, para la eliminacion de estos contrastes. En estos momentos no hay una clara indicacion para su uso, excepto en casos de compromiso cardiocirculatorio,situacion en la que se puede utilizar dichas tecnicas con el objetivo de obtener tasas altas de aclaramiento de la urea, para asi poder eliminar el contraste de gadolinio44.

Que recomendaciones se puede dar en cuanto al uso de estas tecnicas de depuracion para pacientes con riesgo de padecer la FSN?.Como sabemos, una sesion de hemodialisis puede eliminar el 70% de la dosis de contraste administrada,dos sesiones eliminan el 95% y tres el 98%45. No obstante, no se sabe cuanto contraste de gadolinio es necesario para provocar la FSN. La Sociedad Europea de Radiologia Urogenital recomienda tres sesiones de hemodialisis con una duracion de nueve horas en total. La primera session se realizara despues de recibir el contraste y realizado el estudio radiologico. Es necesario afirmar, de nuevo, que no existen datos que verifiquen que el uso de estas recomendaciones disminuyan el riesgo de desarollar la FSN despues de recibir los contrastes de gadolinio. No se pueden realizar estudios randomizados, utilizando diferentes tecnicas de dilalisis, debido a la severidad de esta entidad clinica y el compromiso etico que conllevaria.

En la serie Broome et al, tres de los pacientes que desarrollaron FSN lo hicieron a pesar de recibir dialysis diaria durante tres dias consecutivos46.

Parece existir un a relacion directamente proporcional entre la dosis del contraste de gadolinio y el riesgo de padecer FSN, sobre todo con dosis de 0.2-0.3 mmol/kg. Como se ha mencionado anteriormente los casos de FSN se limitan a los pacientes en estadio IV-V de ERC. Que hacer entonces con los pacientes de ERC en estadio IV, que no esten en tratamiento renal sustitutivo y que reciban 0.1 mmol/kg de contraste?. Este tipo de pacientes tienen menos riesgo que pacientes anuricos que reciben dosis de hasta 0.3 mmol/kg. No existe un consenso acerca de la intervencion a realizar en pacientes en dialysis peritoneal. La unica garantia seria el evitar los contrastes de gadolinio y utilizar otros estudios en pacientes de alto riesgo como el descrito. Otra cuestion no esclarecida es la referente al uso de quelantes de gadolinio ciclico y la indicacion de hemodialsis despues de recibirlos.Hay agentes ,como el gadofosveset, que al estar unidos a la albumina serica en mayor proporcion, se mantienen en el espacio intravascular durante un tiempo prolongado(18 horas en individuos normales) lo que dificulta su eliminacion mediante hemodialisis. Por lo tanto es necesario establecer algun tipo de guia practica que ayude al facultative en el manejo de este tipo de pacientes renales de alto riesgo

OPCIONES TERAPEUTICAS EN LA FIBROSIS SISTEMICA NEFROGENICA

La asociacion de la FSN en pacientes con deterioro de la function renal expuestos a los contrastes de gadolinio es sobradamente conocida y sin embargo hay una falta de tratamiento efectivo,siendo la mayoria de las opciones terapeuticas de un caracter anecdotico y basados en casos aislados de no mucha evidencia cinetifica al carecer la literatura de series randomizadas. A medida que se conozcan mejor los mecanismos patogenicos, las terapias seran mas efectivas.

Existen diversas opciones terapeuticas basadas en el alivio de la sintomatologia del paciente.

La rehabilitacion ayuda a prevenir o retrasar la progresion de las contracturas en las articulaciones. La natacion asi como los masajes. pueden tambien a contribuir a la mejoria de los sintomas. El control del dolor es otra faceta a tener en cuenta a la hora de realizar rehabilitacion en estos pacientes.

Fotoferesis extracorporea es un tratamiento utilizado en la esclerosis sistemica.

Consiste en un regimen inmunomodulador que utiliza irradiacion de leucocitos en el plasma mediante luz UVA y un agente fotosensitivo administrado al paciente llamado 8 metoxipsoraleno (MOP) que hace que aumenta la sensibilidad de los linfocitos al efecto de apoptosis de la luz UVA. El mecanismo immunomodulatorio consiste en una respuesta antigenica contra los linfocitos T, que pudiera frenar la sintesis y deposicion de colageno en la FSN.El tratamiento se realize en ciclos de dos o tres veces por semana, repitiendose de nuevo en tres o cuatro semanas.

El tiosulfato de sodio es una sustancia con efectos antioxidantes y quelantes. Se ha utilizado para la prevencion de la toxicidad del carboplatino y cisplatino asi como tratamiento en las ingestas de cianuro, pero se utiliza con mas frequencia en la arteriolopatiacalcificante uremica47. Este agente bloquea la reaccion iniciada por el factor beta de transformacion, disminuyendo la deposicion de colageno y la fibrosis consequente. Del mismo modo, puede actuar de agentet quelador del gadolinio libre manteniendo su estabilidad y previniendo su deposicion en los tejidos.Desafortunadamente y como con la terapia anterior, su utilizacion se basa en casos anecdoticos.

La pentoxifilina tiene actividad inmunomoduladora y se ha utilizado para tratar estados fibroticos. Se han utilizado dosis de hasta 1200 miligramos aunque solo en dos casos descritos por Grobnert et al.48

Se han utilizado glucocorticoides por via endovenosa y oral para tratar la FSN, siendo su possible mecanismo el antifibrotico, actuando sobre el factor beta de trnasformacion.49. Los casos descritos son ,no obstante, dificiles de interpretar debido a la falta de informacion con respecto a las dosis utilizadas y la utilizacion de terapias coadyuvantes.Han habido casos en los que los esteroides no dieron una respuesta terapeutica positiva50

La plasmaferesis es otra opcion terapeutica para la FSN basada en la posibilidad de disminuir los niveles de factor beta de transformacion51. Baron et al. utilizo esta tecnica en pacientes receptors de transplantes hepaticos que desarrollaron la enfermedad y mostro mejoria en las lesions de piel y en la movilidad de las articulaciones. Dos de los pacientes tuvieron mejoria en la function renal previa o durante la plasmaferesis lo que dificulta la interpretacion de los resultados..

La inmunoglobulina endovenosa es un agente inmunomodulador que se utiliza en procesos inmunologicos como la purpura trombocitopenica idiopatica, miastenia gravis y la soriasis.Su accion y posible uso en la FSN esta basada en la induccion de citokinas antiinflamatorias52. Desafortunadamente los casos descritos son escasos y con resultados suboptimos.La ciclofosfamida y la talidomida se han utilizado con resultados limitados53,54. Resultados similares se obtuvieron con el interferon alfa y los productos sinteticos derivados de la vitamina D3.

En resumen, el uso de la terapia fisica a si como el control de dolor deben aplicarse en estos casos en todo momento. Tambien se deben considerer la fotoferesis extracorporea, el tiosulfato de sodio y la pentoxifilina. Una posible avenida de investigacion en un futuro seria la utilizacion de los tratamientos quelantes utilizados en las intoxicaciones por plomo y aluminio para la quelacion de los contrastes de gadolinio y tambien los moduladores especificos de citokinas. Por ultimo se debera intentar la utilizacion de contrastes mas seguros y evitar la exposicion de estos en pacientes con insuficiencia renal avanzada. Con la aparacion de nuevos compuestos como el ferumoxitol,que es una compuesto cristalizad revestido de carbohidratos semisinteticos que actua como una nanoparticula de oxido ferrico lo que permite su utilizacion como agente de contraste en la resonancia magnetica asi como su uso en terapias dirigidas al tratamiento de anemias ferropenicas, el debate sobre el riesgo del uso de los agentes de gadolinio pronto sera un tema del pasado.

GUIAS PRACTICA CLINICA PARA PREVENIR LA FSN EN EL USO DE LA RESONANCIA MAGETICA CON GADOLINIO

1. Identificar a los pacientes clinicamente para evitar mas exposicion al contraste.

2. Identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar FSN una vez recibido el contraste:

Pacientes en hemodialisis o dialisis peritoneal(riesgo mas alto)

Pacientes en estadio 4 y 5 de la insuficiencia renal cronica

Pacientes con fracaso renal agudo,especialmente los

Asociados a patologias hepaticas

Pacientes con injertos renales y hepaticos con insuficiencia renal.

3. Una vez que se identifica al paciente con riesgo, se recomienda utilizar otras opciones desde el punto de vista radiologico, para asi evitar el contacto con estos contrastes. Esto oviamente require la colaboracion del medico primario,nefrologo y radiologo en el caso.

4. Si no se puede evitar la administracion del contraste de gadolinio,se informara al paciente los riesgos, beneficos y alternativas.

5. Evitar dosis elevadas de contrastes de gadolinio sobre todo de mas de 0.2 mmol/kg

6. Evitar la gadodiamida en pacientes de riesgo, ya que la mayoria de los casos publi cados se asocian a su uso.

7. Los agentes quelantes no lineares presentan mayor riesgo que los ionicos pero la evidencia es escasa. El gadoteridol puede ser el agente a utilizar de menor riesgo.

8. Evitar la exposicion frecuente manteniendo intervalos de mas de una semana entre estudios.

9. Evitar el uso del gadolinio en pacientes con fracaso renal agudo.

10. Los pacientes con insuficiencia renal cronica en hemodialisis deberan ser dializados en menos de tres horas despues de recibir gadolinio,aunque no existe evidencia clara al respecto. El aumento de tiempo de dialysis aumentaria el aclara miento asi com una segunda y talvez tercera sesion de dialisis.

11. Los pacientes de insuficiencia renal cronica en dialysis peritoneal sin funcion renal residual, representan un grupo complicado de tratar ya que en estos casos la elimi nacion del contraste mediante esta tecnica es muy limitada. Para mejorar el aclaramiento del contraste, evitar el abdomen vacio y realizar cambios manuales frequentes o incrementar los ciclos de dialysis peritoneal continua ciclica al menos durante las primeras cuarenta y ocho horas despues de la adminis traction del gadolinio. Sin embargo se recomineda utilizar la hemodilalisis en lugar de la dialysis peritoneal , en los pacientes que reciban dosis altas y fre quentes de contraste,con los factores de riesgo anteriormente descritos

12. Los pacientes que reciban gadolinio con insuficiencia renal cronica en estadio 4 y 5 ,que no esten en terapia renal sustitutiva, asi como los que presentan cuadros de fracaso renal agudo, representan un grupo dificil de evaluar. Es necesario hacer una evaluacion de los pros y contras de la utilizacion de terapia renal sustitutiva en estos casos teniendo en cuenta que se require el uso de cateteres temporales con las complicaciones que ello puede conllevar. Ademas no existe una evidencia clara en la literatura para su uso. Se debera individualizer cada caso.

Bibliografía
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