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Vol. 23. Núm. 3.Junio 2003
Páginas 195-274
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Enfermedad de Dent. Historia y causas genéticas de una «nueva» tubulopatía
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F. CLAVERIE-MARTÍN , V. GARCÍA-NIETO
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NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Número 3. 2003 EDITORIAL Enfermedad de Dent. Historia y causas genéticas de una «nueva» tubulopatía V. García Nieto 1 y F. Claverie-Martín2 1 Unidades de Nefrología Pediátrica y de 2Investigación. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. La individualización de cada «nueva» enfermedad en medicina ha tenido, en todos los tiempos, dos fases o etapas de desigual duración: primero, la identificación de un conjunto inédito de síntomas y signos y, segundo, el conocimiento de la causa o causas de esa afección. Algunas enfermedades como la diabetes o el asma se describieron hace muchos siglos y sólo en la centuria pasada se empezó a esclarecer su etiología. En esas dos enfermedades, por ejemplo, aún no se conocen las causas finales, por tratarse de entidades muy complejas con un componente multigénico, aún no resuelto. De otras entidades, como la que nos ocupa, empezó a sospecharse su existencia hace, ahora, sólo 40 años y, en la última década, gracias a las técnicas de biología molecular, se ha conocido la anomalía genética subyacente. La historia de este cuadro no sólo por esa razón es curiosa sino, porque hasta el descubrimiento del gen responsable, se «identificaron» hasta cuatro enfermedades aparentemente distintas, dado que mostraban una cierta expresión fenotípica diversa. LOS ORÍGENES. LA CLÍNICA Los inicios de esta tubulopatía se relacionan con la caracterización de niños con un cuadro de raquitismo «no carencial» en los que se observaban diversas anomalías de la función tubular renal que no podían encuadrarse dentro del síndrome de Fanconi clásico. En 1962, Gentil y cols. publicaron las historias clínicas de dos pacientes varones con raquitismo, talla baja e hipercalciuria, uno de los cuales tenía, además, poliuria, hipofosfatemia, hiperaminoaciduria y proteinuria con patrón tubular, en Correspondencia: Dr. Víctor García Nieto Unidad de Nefrología Pediátrica Hospital Universitario Ntra. Sra. de Candelaria Ctra. del Rosario, s/n. 38010 Santa Cruz de Tenerife ausencia de acidosis metabólica1. En 1964, Dent y Friedman comunicaron los casos de dos niños, con raquitismo e hipercalciuria2. Se excluyó que padecieran una acidosis tubular distal (pH urinario por debajo de 5,2 en ambos casos). Además de la pérdida urinaria de calcio, los pacientes tenían retraso en el crecimiento y un defecto en la reabsorción tubular de fosfato y de aminoácidos. Ese mismo año, Scriver y cols. describieron un paciente con raquitismo hipofosfatémico y glucosuria que tenía, además, una hiperglicinuria de origen renal3. En 1980, se informó del caso de un varón con un raquitismo hipercalciúrico que, junto con algunas anomalías tubulares, mostraba un defecto en la capacidad de concentración (375 mOsm/kg) y un patrón típico de proteinuria tubular4. En la urografía, se detectó un cálculo calicial. Como se ha apuntado más arriba, se llegaron a referir hasta cuatro manifestaciones fenotípicas de la enfermedad, una de ellas en Japón. La primera descripción procedente de este país, fue realizada en 1985 por Suzuki y cols., en relación con cinco niños varones, dos de ellos hermanos, que estaban asintomáticos y su talla era normal5. El diagnóstico se hizo a partir del hallazgo de proteinuria en un estudio rutinario de despistaje con tiras reactivas. Dos de los pacientes tenían glucosuria e hipofosfatemia y otro aminoaciduria y un ligero incremento de los niveles plasmáticos de creatinina. Poco después, se publicaron cinco nuevos casos asintomáticos en ese país6, en los que se demostró un incremento de la eliminación urinaria de las cinco proteínas de bajo peso molecular testadas: 1-glicoproteína ácida, 1microglobulina, proteína ligadora de retinol, lisozima y ß2-microglobulina. La proteinuria asintomática de bajo peso molecular tomó entidad con las siguientes publicaciones firmadas por otros autores japoneses7-9. En 1990, se sugirió por primera vez el nombre de enfermedad de Dent10. El grupo del University College Hospital de Londres había estudiado a los familiares de ocho pacientes no relacionados (inclu195 V. GARCÍA NIETO y F. CLAVERIE yendo los dos descritos por Dent y Friedman en 19642) afectos de proteinuria tubular, hipercalciuria, raquitismo y/o nefrocalcinosis. Un total de 23 sobre 53 individuos tenían anomalías tubulares renales y ocho de ellos habían desarrollado insuficiencia renal crónica. Al observar que ocurría en personas afectadas de ambos sexos, se apuntó que la herencia podía ser autosómica dominante10. La serie inicial fue ampliada en una publicación posterior en la que ya se proponía que la herencia estaba ligada al cromosoma X11. En 1991, Frymoyer y cols. estudiaron a una gran familia estadounidense constituida por 162 miembros pertenecientes a seis generaciones, con nueve pacientes varones afectos12. Desde niños, habían mostrado nefrolitiasis cálcica y proteinuria, progresión a la nefrocalcinosis, defecto de la capacidad de concentración y evolución hacia la insuficiencia renal. Las biopsias renales revelaron atrofia tubular, fibrosis intersticial y glomeruloesclerosis. Esta «nueva» enfermedad renal hereditaria fue designada con el nombre de Nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma-X con fallo renal12. Posteriormente, una nueva familia fue descrita en EE.UU. con esa denominación13. Por otra parte, en 1992, un grupo italiano describió lo que parecía ser una «nueva» variedad de raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X14. En esos años, dos escritos sugirieron ya que la enfermedad de Dent podía ser el mismo trastorno que aquellos descritos en EE.UU.15 y en Japón16. Queda para la historia la respuesta del grupo americano en la que opinaba que se trataban de dos entidades diferentes17. La solución la ofrecería, poco después, la biología molecular. En relación con nuestro país, el posible primer caso fue publicado en 1975, por parte del grupo de Nefrología Pediátrica de Bilbao18. Asimismo, Areses y cols. comunicaron dos pacientes en los que predominaba una alteración en el manejo renal del ácido úrico19. En resumen, desde el punto de vista clínico, este trastorno se caracteriza por una tubulopatía proximal incompleta, al no existir acidosis metabólica. La disfunción proximal afecta de modo casi constante al manejo tubular de las proteínas de bajo peso molecular y al fosfato, aunque también pueden existir glucosuria e hipouricemia. Queda por definir, por otra parte, el origen exacto de la hipercalciuria. Aunque se ha sugerido que es de origen renal16, los pacientes tienen niveles de calcitriol elevados20,21, y los de PTH son normales o inhibidos16,20, por lo que la hipercalciuria debe ser de origen absortivo, secundaria a la acción que sobre la absorción intestinal de calcio realiza el calcitriol20. Esta particularidad, la diferencia del síndrome de Fanconi clásico, en el 196 que los niveles de calcitriol son reducidos22 y existe hiperparatiroidismo secundario23. Estudios realizados en modelos de ratones transgénicos han propuesto que la hipercalciuria es de origen intestinal24. En el ámbito óseo, los pacientes pueden tener raquitismo en la edad infantil, o bien, osteopenia en los estudios densitométricos20. Con mucha frecuencia muestran litiasis o nefrocalcinosis, aunque no es constante. En estudios gammagráficos, se ha descrito una hipocaptación generalizada del DMSA25. En la edad adulta, los pacientes evolucionan, con frecuencia, hacia la insuficiencia renal crónica. LAS CAUSAS. LA BIOLOGÍA MOLECULAR Los primeros estudios de linkage fueron realizados en 1993 en pacientes afectos de Nefrolitiasis recesiva ligada al cromosoma-X con fallo renal, localizando el gen en la región pericentromérica del brazo corto del cromosoma X (Xp11.22)26. Este dato fue confirmado, ese mismo año, en los pacientes con la «variedad» italiana de la enfermedad27. El año siguiente, se aisló y caracterizó parcialmente, en pacientes con enfermedad de Dent, un gen que codificaba un canal de cloro que se expresaba en el riñón28. Se trataba de un nuevo miembro de la familia ClC de canales de cloro dependientes de voltaje29. El nuevo gen, CLCN5, fue clonado y caracterizado en 1995. Se observó que la región codificante estaba organizada en 11 exones y que la proteína que codificaba, ClC-5, contenía 746 aminoácidos29. Las primeras mutaciones se publicaron en 1996, correspondientes a miembros de 11 familias diagnosticados de las «variedades» inglesa, italiana y estadounidense de la enfermedad30. Un año después, se comunicó que los pacientes japoneses con proteinuria asintomática de bajo peso molecular eran, también, portadores de mutaciones en el gen CLCN531-33. Algunas de estas mutaciones han sido analizadas mediante el sistema de expresión de oocitos de Xenopus. Los resultados de estos estudios han demostrado que dichas mutaciones reducen o eliminan por completo las corrientes de Cl- del canal ClC-531,32, 35,36. En 1998, se comprobó que el canal ClC-5 se expresa en el túbulo proximal, en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y en los ductos colector cortical y medular externo37. Además, estos estudios demostraron que, en las células tubulares proximales renales, el canal ClC-5 se expresa en las vesículas endocíticas situadas por debajo del borde en cepillo celular, colocalizado con la H+-ATPasa y la 2-microglobulina endocitada38,39. Estos descubri- ENFERMEDAD DE DENT mientos sugieren que el canal intracelular ClC-5 interviene junto con la H+-ATPasa en la acidificación de los orgánulos implicados en la endocitosis de las proteínas de bajo peso molecular. Por otra parte, ratones «knockout» que carecen de ClC-5, tienen proteinuria de bajo peso molecular asociada a un defecto en la reabsorción de proteínas en el túbulo proximal40,41. Esta evidencia, confirma el papel crucial de ClC-5 en la endocitosis del túbulo proximal. Sin embargo, el mecanismo por el que las mutaciones en el gen CLCN5 dan lugar a las otras anomalías tubulares propias de la enfermedad de Dent, no ha sido elucidado. El año pasado, Dutzler y cols. describieron la estructura cristalina tridimensional de las proteínas ClC bacterianas42. Esta estructura revela que los canales ClC son homo dímeros en los que cada monómero forma un poro. La proteína contiene 18 -hélices las que, a excepción de la más próxima al extremo amino, están insertadas en la membrana. Muchas mutaciones de CLCN5 afectan a la porción de la proteína que esta asociada a la membrana, aunque también se han descrito mutaciones en el extremo carboxilo. MUTACIONES DESCRITAS EN PACIENTES ESPAÑOLES Hasta el momento, se han descrito pocas mutaciones de pacientes con enfermedad de Dent en el sur de Europa. Nuestro grupo ha analizado el gen CLCN5 de varios pacientes españoles diagnosticados de enfermedad de Dent y hemos identificado cinco nuevas mutaciones43,44. Dos de estas mutaciones consisten en un cambio de un nucleótido, T a G, y C a T, en los exones 8 y 12, respectivamente, que dan lugar a un codón de parada. Otra es una inserción de una T en el exón 3 que cambia la pauta de lectura y da lugar a una parada prematura de la síntesis de la proteína. Estas tres mutaciones resultan en proteínas truncadas de 432, 717 y 97 aminoácidos, respectivamente y, posiblemente, en pérdida de función del canal43. Las otras dos mutaciones identificadas en nuestro laboratorio son de dos tipos hasta ahora no descritos en CLCN5. Una de ellas consiste en el cambio de una C a una T en el intrón 9, a treinta nucleótidos del exón 10, y que podría afectar a la unión de la maquinaria del «splicing» y resultar en la pérdida del exón 10 (datos no publicados). Por último, la quinta mutación identificada es una inserción de una secuencia Alu (345 nucleótidos) en el exón 11 de CLCN544. Los elementos Alu pertenecen a una clase de retroposones que se encuentran normalmente en regiones no co- dificantes de genes o en regiones intergénicas45. En el genoma humano existen más de un millón de copias de estos elementos móviles46. La presencia de secuencias Alu en las regiones codificantes de los genes es extremadamente rara; solo se han descrito otras doce asociadas con diversas enfermedades entre las que se encuentran, por sus manifestaciones a nivel renal, la hipercalcemia hipocalciúrica familiar y el síndrome branquio-oto-renal47. La secuencia Alu encontrada en el gen CLCN5 del paciente estudiado por nosotros, pertenece a la subfamilia joven Ya5 y apareció de novo en la madre de dicho paciente. Esta mutación podría dar lugar a un «splicing» alternativo del pre-mRNA con la pérdida del exón 11. EL FUTURO Existen tres evidencias que indican la posible existencia de otras proteína(s) que interaccione con el canal ClC-5 o que regule el canal y que pueda estar asociada con la enfermedad de Dent. Primero, cuando el gen CLCN5 se expresa en oocitos de Xenopus o en células de mamíferos, ClC-5 produce unas corrientes que solo se pueden medir a unos voltajes mayores de + 20 mV, los cuales no son fisiológicos; esto hace pensar en la existencia de otra subunidad del canal o de un mecanismo regulador que pueda alterar esta dependencia al voltaje. En segundo lugar, existen enfermos que no presentan mutaciones en las regiones codificantes del gen CLCN5. En tercer lugar, los pacientes con mutaciones en regiones del extremo carboxilo que, potencialmente, contienen dominios de interacción proteína-proteína, muestran una clínica igual o más severa que aquellos con mutaciones que truncan la proteína desde cerca del extremo amino. EPÍLOGO Esta es la historia de una enfermedad que empezó a identificarse hace 40 años, cuando se publicó el primer caso compatible con ese diagnóstico. Entre los numerosos nombres elegidos para designar la enfermedad durante todos esos años, ha tenido «fortuna» un epónimo que no se corresponde con el autor del primer caso, ya que Dent no fue el primero que publicó un caso de enfermedad de Dent1,2. En pocos años, la utilización de las técnicas propias de la biología molecular ha permitido conocer la causa íntima de la enfermedad, aunque es posible que el futuro depare nuevas sorpresas. 197 V. GARCÍA NIETO y F. CLAVERIE AGRADECIMIENTOS Queremos expresar nuestro agradecimiento a Irma Carballo Trujillo e Hilaria González Acosta, de la Unidad de Investigación de nuestro Hospital, por su notable participación en los estudios de laboratorio. Asimismo, queremos agradecer el envío de muestras de DNA de sus pacientes a los nefrólogos pediátricos: Montserrat Antón (Hospital Reina Sofía, Córdoba), Ramón Areses (Hospital Arantzazu, San Sebastián), Francisco Camacho (Hospital Virgen de la Macarena, Sevilla), Giacomo Colussi (Hospédale Niguarda ­ Ca' Granda, Milán), Mª Ángeles Fernández (Hospital Virgen de la Salud, Toledo), César Loris (Hospital Miguel Servet, Zaragoza), Augusto Luque (Hospital Gregorio Marañón, Madrid), Serafín Málaga y Fernando Santos (Hospital Central de Asturias, Oviedo) y Roberto Oliveros (Hospital de Cruces, Bilbao). El trabajo en nuestro laboratorio ha sido financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria (proyecto 98/1179), la Consejería de Educación del Gobierno Autónomo de Canarias (Proyecto PI1997/051) y por la Sociedad Canaria de Pediatría (Sección de Tenerife). BIBLIOGRAFÍA 21. 1. 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