1. Introducción:

La púrpura de Schönlein-Henoch es la vasculitis leucocitoclástica más frecuente en los niños y se caracterizada por el depósito de inmunoglobulinas de tipo IgA e inmunocomplejos que contienen IgA en los pequeños vasos sanguíneos de diferentes tejidos ocasionando la sintomatología propia de la enfermedad. Actualmente la etiología y la patogenia de la enfermedad son desconocidas. Su incidencia es de aproximadamente 14/100.000 habitantes/año (1; 2), y un 75% de los casos aparecen en edades comprendidas entre los 2 y los 11 años (2).

Los hallazgos clínicos más significativos son la púrpura palpable no trombocitopénica, edema e inflamación periarticular, dolor abdominal cólico y hemorragia digestiva, y la nefritis. La enfermedad suele precederse de una infección inespecífica de las vías respiratorias.

Las manifestaciones renales son las que marcan el pronóstico a largo plazo siendo su prevalencia entre un 20% y un 60%, según las diferentes publicaciones (3).

La expresión clínica más frecuente de la nefropatía de Schönlein-Henoch (NSH) es la hematuria microscópica aislada, frecuentemente asociada a proteinuria.

La presencia de insuficiencia renal, hipertensión arterial, proteinuria nefrótica y los hallazgos histológicos en la biopsia renal (proporción de glomérulos con semilunas) han constituido, tradicionalmente, factores de mal pronóstico (4).

La proporción de pacientes que desarrollan la enfermedad renal crónica terminal (ERCT) difiere según la selección de pacientes en las diferentes publicaciones. De los pacientes que sólo presentan hematuria o proteinuria aislada el porcentaje que alcanzan la ERCT es de 1,6%, mientras que entre los pacientes que presentan un síndrome nefrótico o un síndrome nefrítico es de un 19,5% (2).

2.Objetivo:

Los objetivos de este estudio han sido: 1) analizar los datos epidemiológicos, clínicos y analíticos de pacientes diagnosticados de nefropatía de Schönlein-Henoch en un hospital de tercer nivel; 2) determinar los factores pronóstico a corto (2 años) y largo plazo (5 años), y 3) estimar la curva de supervivencia renal.

3. Material y métodos.

Diseño.

Estudio clínico de cohorte analítico retrospectivo.

Pacientes.

Se revisan las historias clínicas de 100 pacientes diagnosticados de nefropatía de Schönlein-Henoch y controlados en la Unidad de Nefrología Infantil del Hospital Universitario La Fe de Valencia desde el 1 de enero de 1975 hasta el 31 de diciembre del 2006. Las edades al debut estuvieron comprendidas entre 1 y 18 años. Los pacientes fueron diagnosticados en nuestro hospital o remitidos de otros tras su diagnóstico.

El tiempo medio de seguimiento ha sido de 5.25 ± 0.76 años (Rango: 0.2-16,4 años). Completaron dos años de seguimiento 93 pacientes y 81 cinco años.

Método.

Se realizó control clínico y analítico al menos a los seis meses del diagnóstico de la NSH y cada año en los casos de bajo riesgo mientras que en los de alto riesgo la periodicidad se individualizaba según la gravedad del proceso.

Los datos clínicos estudiados al diagnóstico de la púrpura fueron: presencia o ausencia de antecedente de infección del tracto respiratorio, el espectro de manifestaciones clínicas así como la presencia de antecedentes personales y familiares de enfermedades renales. Analíticamente se valoraba la concentración plasmática de inmunoglobulinas (IgA) y las fracciones C3 y C4 del complemento. Al diagnosticó de la NSH, se recogieron las manifestaciones renales: hematuria, macroscópica o microscópica, presencia de proteinuria y su cuantificación, nivel de creatinina plasmática y el valor del filtrado glomerular, y tensión arterial (TA). Datos recogidos en cada uno de los controles.

Se cuantificó, también, el número de brotes de púrpura de cada caso.

Definición.

Los criterios diagnósticos de la púrpura de Schönlein-Henoch cumplen los criterios del American Collage of Rheumatologists (ACR) establecidos en el año 1990.

Los criterios diagnósticos de la NSH fueron la presencia en cualquier momento evolutivo de alguna alteración en el sedimento urinario: hematuria o proteinuria, de un síndrome nefrótico o nefrítico así como una disminución del filtrado glomerular o hipertensión arterial según percentil para talla, edad, y sexo de acuerdo con los parámetros de referencia de la Task Force.(5)

Los pacientes fueron clasificados al inicio de la nefropatía en los diferentes estadios clínicos según la clasificación clínica de Meadow et al, modificada por Counahan et al 1997 expuesta a continuación:

A: Normal. Examen físico, TA , análisis de orina y filtrado glomerular normal.

B: Anomalías urinarias mínimas. Micro/macrohematuria. Proteinuria no nefrótica.

C : Enfermedad renal activa. Filtrado glomerular ≥60 ml/min/1.73m² o ascenso de creatinina 25% del límite superior para edad y sexo. Incluye ERCT.

A su vez, los estadios clínicos fueron divididos en dos categorías designándolas de bajo riesgo (Estadio A y B) y de alto riesgo (Estadio C y D).

Estos estadios se determinaron al diagnóstico, a corto plazo (2 años) y a largo plazo (5 años).

Las indicaciones de biopsia renal fueron según el protocolo de la unidad:

a) Síndrome nefrítico agudo: hematuria, hipertensión, oliguria, e insuficiencia renal.

b) Síndrome nefrótico establecido (periodo de tiempo superior a 15 días): proteinuria en rango nefrótico e hipoalbuminemia.

c) Proteinuria persistente: Proteinuria en rango nefrótico (>40 mg/m2/día) durante más 1 mes, proteinuria moderada (20-40 mg/m2/día) durante más de 3 meses o proteinuria significativa (>4 mg/m2/día) durante más de 6 meses.

La clasificación histológica utilizada fue la basada en el Estudio Internacional de Enfermedades Renales en Niños (ISKDC):

I: Lesiones glomerulares mínimas.

II: Proliferación mesangial pura.

III: Lesiones glomerulares mínimas o proliferación mesangial con semilunas /lesiones segmentarías < 50% glomérulos

IV: Estadio III con semilunas /lesiones segmentarías 50-75% glomérulos

V: Estadio III con semilunas/lesiones segmentarías >75% glomérulos.

VI: Lesiones membrano-proliferativas o pseudomesangiocapilar.

Las indicaciones de tratamiento y sus resultados no es objeto de este estudio.

Estadística.

Los factores pronóstico a corto y a largo plazo se determinaron mediante un análisis univariante no paramétrico utilizando los test Gamma y d de Somers. En este primer análisis las variables explicativas fueron edad al inicio de la enfermedad renal, sexo, nº de brotes, hematuria, proteinuria, TA, filtrado glomerular, y el estadio inicial y la variable a explicar fue el estadio clínico a corto y largo plazo.

Posteriormente estas mismas variables fueron evaluadas con un análisis multivariante loglineal jerárquico y logit. En este caso la variable a explicar fue el estadio clínico a corto y largo plazo agrupándolos en dos subgrupos: estadios de bajo riesgo (Estadio A y B) y estadios de alto riesgo (Estadios C y D).

Para el análisis estadístico se utilizó el SPSS para Windows versión 12.00. La significación estadística se basó en p < 0.05.

4. Resultados.

Datos epidemiológicos:

El número de pacientes pediátricos estudiados entre los años 1975 y 2006 fueron de 100. La proporción de pacientes según el sexo fue de 53% de sexo masculino frente a 47% de sexo femeninos (1.1.:1) La edad media de presentación de la púrpura fue de 6.95 ± 0.58 años. La edad media de presentación de la NSH fue de 7.14 ± 0.57 años. El intervalo entre la aparición de la púrpura y la nefropatía fue de 0.22 años con un rango entre 0 y 6.84 años. De acuerdo con el número de brotes de púrpura los pacientes se dividieron en dos grupos: pacientes con más de 4 brotes (30%) y con menos de 4 brotes (67%).

Datos clínicos:

La práctica totalidad de los pacientes del estudio, al diagnóstico de la púrpura de Schönlein-Henoch, presentaron las características lesiones cutáneas, el 57% de ellos manifestaron sintomatología digestiva, el 40% clínica articular, y en el 67% de los casos la NSH apareció al inicio de la púrpura. Cabe destacar un caso de NSH que apareció 6.84 años después del diagnóstico de la púrpura.

Las manifestaciones renales al diagnóstico de NSH se reflejan en la tabla I. La manifestación renal más frecuente es la hematuria: microscópica en el 57% de los casos y macroscópica en el 35%. Solamente en 7 casos no estuvo presente. Presentaron proteinuria el 73% de los pacientes asociada a hematuria en la mayoría de ellos (67%); la proteinuria nefrótica apareció en el 27% de los casos con una media de 97.49 mg/m2/h (IC95% de 45.30-149.69), mientras que en rango no nefrótico apareció en el 46% de los casos con una media de 20 mg /m2/h (IC 95% 15.18-24.81). El síndrome nefrótico estuvo presente en el 8% de los pacientes al diagnóstico, y durante el curso evolutivo se desarrolló en dos más. El síndrome nefrítico puro se presentó en el 8% de los casos y la combinación síndrome nefrótico y síndrome nefrítico en el 3 %.

El 11% de los casos debutaron con insuficiencia renal con un filtrado glomerular medio de 63 ml/min/1.73m2 (IC 95% 48.82-77.40).

El 14% de los pacientes tuvieron cifras de TA por encima del percentil 95 para edad, talla y sexo de la Task Force.

La inmunoglobulina IgA estuvo elevada en el 37% de los casos mientras que la hipocomplementenemia solo se presentó en el 3% de pacientes.

Los estadios clínicos, al diagnóstico, a los 2 años y a los 5 años de seguimientos se analizan en la figura 1. Se observa una disminución de los estadios clínicos de alto riesgo a los 2 y a los 5 años de seguimiento a expensas de un incremento de los de bajo riesgo, de forma que a los 2 años el 50% de los pacientes no presentan datos de enfermedad, porcentaje que se mantiene a los 5 años. La proporción de pacientes que alcanzó la enfermedad renal crónica terminal a los 5 años fue del 5%.

Datos histológicos:

En el 35% de los pacientes se realizó una biopsia renal según los criterios de la unidad expuestos previamente. Tres pacientes fueron rebiopsiados. Los resultados de la biopsia se observan en la Figura 2.

Factores pronósticos.

Entre las diferentes variables estudiadas en el análisis univariante como probables factores pronósticos a corto y a largo plazo sólo el número de brotes superior a 4, la edad superior a 8 años al debut de la nefropatía y la presencia de una lesión membrana-proliferativa en la biopsia resultaron factores de mal pronóstico. (Tabla II)

Hay que destacar en nuestro estudio la correlación entre el estadio clínico a corto y a largo plazo con un nivel de significación estadística elevado. ( valor de p según los test de Gamma y d de Somers de 0.000 y de 0.000, respectivamente). De esta manera, la situación clínica a los 2 años predice la situación a los 5 años de seguimiento.

Cuando realizamos el estudio multivariante (Tabla III) se aprecia que solamente el número de brotes permanece como factor pronóstico a corto plazo. El resto de variables no obtuvieron una significación estadística ni a corto ni a largo plazo. Probablemente el menor número de pacientes analizados a largo plazo influya en que el número de brotes no tenga significación estadística en este periodo.

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier.

En la figura 3 se observa la curva de supervivencia renal a los 5 años de seguimiento considerando como evento final el fallo renal crónico terminal.

5. Discusión.

La morbilidad y mortalidad de la púrpura de Schönlein-Henoch la determina su afectación renal. La nefropatía de Schönlein-Henoch (NSH) constituye, actualmente, una causa poco frecuente de enfermedad renal crónica terminal (ERCT) en niños, siendo responsable en EEUU de un 1,2% (6) y en EUROPA de un 1,7% de los pacientes que entran en programa de depuración extrarrenal (7). Según el registro español de enfermedad renal crónica en pacientes pediátricos del año 1998 (REPIR) la NSH constituye la causa de 1.4 % de ERCT (8).

Existen publicaciones acerca de los factores pronósticos de la nefropatía con resultados muy dispares. Nuestro trabajo pretende analizar, además de los datos epidemiológicos y clínicos de la nefropatía, los factores pronósticos a corto y largo plazo de la enfermedad así como la curva de supervivencia renal. La justificación de su realización radica en el escaso número de publicaciones acerca del seguimiento a largo plazo de pacientes con NSH.

Las manifestaciones de la púrpura de Schönlein-Henoch en nuestra serie son similares a la descrita en otras publicaciones (9, 10, 11). En nuestro trabajo partimos de pacientes diagnosticados de NSH y por lo tanto no se pretende valorar la frecuencia de ésta en niños con púrpura de Schönlein-Henoch. En esta serie, la afectación nefrológica coincidió con el debut de la púrpura en el 67% de los pacientes. La expresión clínica desde el punto de vista nefrológico fue también similar a la publicada con anterioridad. La hematuria fue el hallazgo más frecuente (93%), mientras que la asociación hematuria y proteinuria estuvo presente en el 67% de los casos. El síndrome nefrótico y el síndrome nefrítico aparecieron en el 8% de los casos, mientras que su combinación solamente en el 3%. Coppo et al (12), sin embargo, en un trabajo publicado sobre 219 pacientes con NSH, comunicaron un 47% de anomalías urinarias mínimas, 25% de síndrome nefrótico, 31% de insuficiencia renal y 23% de hipertensión. Otros autores como Kawasaki et al (10) presentaron una casuística semejante a la nuestra con un 15% de síndrome nefrótico, 8% de síndrome nefrítico y un 4% de glomerulonefritis rápidamente progresiva. Vila et al. (13) resalta que la hematuria con proteinuria no nefrótica es el hallazgo clínico más frecuente en una población de 764 pacientes con púrpura de Schönlein-Henoch con una incidencia de nefropatía de un 20%. Según algunas publicaciones (2,14), se recomienda un periodo de seguimiento de la púrpura de Schönlein-Henoch sin manifestaciones renales al inicio de al menos 6 meses con el fin de detectar anomalías urinarias. En nuestra serie destacamos un paciente que presentó la nefropatía 6.84 años después del debut de la enfermedad. Este hallazgo nos hace cuestionar el tiempo de seguimiento de estos pacientes, así como la etiología de su afectación renal.

Los estadios clínicos en nuestra casuística no se diferencian, por lo tanto, de otras series publicadas. El espectro de manifestaciones clínicas, y por lo tanto, los estadios clínicos al debut de la enfermedad están muy influenciados por el tipo de centro que aporta los datos (sesgo de selección). Igualmente, la evolución clínica es variable en función del conjunto de pacientes aportados, de tal forma que mientras en los centros especializados la proporción de pacientes con evolución a ERCT es de un 12-19%, los no especializados encuentran una incidencia de 0-3% (7). Así, la curva de supervivencia a los diez años de la publicación de Chang et al (11) es del 100%, la de Kawasaki et al (10) es del 96%, y la de Coppo et al (12) y la de Scharer et al (7) es de un 75% y un 73%, respectivamente. Nuestro estudio presentó una curva de supervivencia de un 95% a los 5 años de seguimiento.

El hallazgo histológico más frecuente en nuestro pacientes biopsiados fue la proliferación mesangial (estadio II de la ISKDC) siendo la distribución de estadios análoga a la referida en otras series (10, 13). La proporción de semilunas y el índice de cronicidad han sido considerados factores de mal pronóstico (4, 7, 10). Existen sin embargo, otras publicaciones en donde los hallazgos de la biopsia no tuvieron una significación estadística como factores de mal pronósticos (9, 12, 15). En nuestros casos la presencia de un estadio VI (lesión histológica membrana-proliferativa) resultó un factor de mal pronóstico, tanto a corto como a largo plazo, en al análisis univariante.

La gran mayoría de publicaciones sobre el seguimiento a largo plazo de la NSH estudia los factores pronósticos a final del seguimiento con un periodo de observación muy variable en cada paciente. En la serie de Coppo et al (12) con 219 pacientes (136 adultos y 86 niños) con una media de seguimiento de 4.5 años señalan como factores pronóstico, mediante un análisis de regresión multivariante de Cox, la edad y el sexo femenino así como la persistencia de la proteinuria durante su seguimiento.

Sharer et al (7) analizan los factores pronóstico de progresión de daño renal sobre una población pediátrica de 200 niños de Schönlein-Henoch con una incidencia de nefropatía de un 30% y evidencian como factores pronósticos la insuficiencia renal al diagnóstico, la presencia de síndrome nefrótico y la severidad de las alteraciones histológicas definida como la proporción de semilunas glomerulares. Por el contrario, la edad, el sexo, la hipertensión arterial inicial y la recurrencia de la púrpura no constituyeron factores pronósticos.

Recientemente, Sevgi Mir et al (9) publican un estudio con 114 pacientes con púrpura de Schönlein-Henoch con una incidencia de nefropatía de un 58% estableciendo una correlación significativa entre las manifestaciones clínicas (Estadio C y D) al inicio de la nefropatía y la evolución clínica a corto (6 meses) y a largo plazo (media de 52 meses, con un mínimo de 1 año). La edad, el sexo, el filtrado glomerular y la hipertensión arterial no tuvieron significación estadística en este estudio.

En nuestra serie, sin embargo, la presencia de una lesión membrana-proliferativa en la histología, la edad al debut de la nefropatía superior a 8 años y el número de brotes superior a 4 son factores de mal pronóstico tanto a corto como a largo plazo en el análisis univariante. Cuando estas variables fueron analizadas con un análisis multivariante únicamente el número de brotes permaneció como factor pronóstico a corto plazo. Probablemente, otros factores no obtuvieron significación estadística por el tamaño de la muestra.

Tradicionalmente, el pronóstico de la NSH ha sido más desfavorable en adultos que en niños, sin embargo en otro estudio realizado por Coppo et al (15) donde se compara la evolución clínica de la NSH en pacientes adultos y en niños que precisaron una biopsia renal concluyeron que la evolución final es similar en ambos grupos con una proporción de remisión de 32% en adultos frente a 31.6% en niños y de enfermedad renal crónica de 31.6% en adultos versus a 24.5% en niños. La curva de supervivencia renal entre los adultos y los niños no reflejó diferencias significativas ni a los 5 ni a los 10 años. Los factores de mal pronósticos en adultos fueron la insuficiencia renal, la proteinuria superior a 1.5 g/día y la hipertensión arterial, mientras que en niños no se evidenciaron dichos factores pronósticos. Es posible que en este estudio concurra un sesgo de selección.

Finalmente queremos subrayar la correlación que existe entre los estadios clínicos a los 2 años y a los 5 años (p 0,000), de tal forma que la situación clínica a corto plazo predice el estadio clínico a largo plazo con un alto grado de fiabilidad. No obstante, como se recomienda por algunos autores (2,16,17), es preciso un seguimiento clínico a largo plazo, sobretodo en pacientes que han requerido una biopsia renal.

De toda esta disparidad de resultados en cuanto a los factores pronósticos se desprende que la nefropatía de Schönlein-Henoch es una enfermedad de pronóstico muy incierto y variable. En necesario más estudios coloraborativos multicéntricos que nos permita obtener un mayor número de pacientes para realizar un tratamiento estadístico más potente.

6. Conclusión.

1) Las manifestaciones clínicas y epidemiológicas son similares a las descritas en la literatura.

2) La curva de supervivencia renal de las series publicados depende en gran parte del centro hospitalario que aporta los datos, siendo en nuestro caso de un 95% a los 5 años de seguimiento.

3) En el análisis univariante los factores considerados de mal pronósticos tanto a corto como a largo plazo fueron la edad superior a 8 años al debut, el número de brotes superior a 4 y la presencia de un estadio VI en la biopsia renal. En el análisis multivariante, únicamente el número de brotes fue considerado un factor pronóstico a corto plazo.

4) El estadio clínico a los 2 años predice el estadio clínico a los 5 años. No obstante, se recomienda seguimiento a largo plazo. Agradecimientos: Tratamiento estadístico realizado por Héctor Perpiñan Fabuel