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Vol. 29. Núm. 5.Octubre 2009
ACTUALIZACIONES EN NEFROLOGÍA 2009
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Factores pronóstico en hemodiálisis: nuevos actores, nuevas evidencias
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José María Portolés Péreza, E.. Grussa, A.M.. Tatoa, R.. Selgasb, C.. Remónc
a , Fundación Hospital de Alcorcón; REDinREN (Carlos III. Red 06/0016), Madrid, Madrid, España,
b , Hospital Universitario La Paz; REDinREN (Carlos III. Red 06/0016), Madrid, Madrid, España,
c , Hospital Universitario Puerto Real, Cádiz, Cádiz, España,
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Factores que condicionan la evolución de los pacientes y resultados en hemodiálisis
Los resultados globales en hemodiálisis (HD) no mejoran, pese al esfuerzo técnico y a los planes de tratamiento y reducción del riesgo. Por ello, hemos seleccionado aquellos trabajos que revisan potenciales factores pronóstico. El papel del fósforo y de las calcificaciones vasculares está más claro y disponemos de sencillos scores de calcificación y de nuevos mediadores de la relación entre metabolismo mineral y daño cardiovascular. El FGF 23 será una de las moléculas con potencialidad de diana terapéutica. Las nuevas prescripciones de HD corta diaria demuestran mejoría en todos los indicadores intermedios analizados en una revisión sistemática. Se ha demostrado que  la  intolerancia hemodinámica en HD condiciona fallos de perfusión miocárdica repetida, que podrían mejorarse con nuevos sistemas de gestión de la ultrafiltración. La prescripción no puede basarse sólo en indicadores de pequeña molécula y el tiempo de la sesión sigue siendo vital. El tratamiento de la anemia se complica y va más allá de los niveles de hemoglobina, debe individualizarse en objetivos y pautas, y el ajuste debe considerar la ferrocinética, los recuentos plaquetarios y las dosis de EPO. La resistencia al tratamiento identifica a los pacientes de alto riesgo que requieren un cuidadoso manejo. Todos los factores revisados pueden contribuir en el futuro a mejorar el pronóstico de  los pacientes. Es necesario aumentar la «evidencia» mediante ensayos clínicos cuidadosamente diseñados que permitan tomar decisiones terapéuticas. Sin embargo, el cuidado diario, cercano e integrado del paciente siempre será el elemento más relevante.
Palabras clave:
Biofeedback
Palabras clave:
Anemia
Palabras clave:
Calcificación
Palabras clave:
Pronóstico
Palabras clave:
Hemodiálisis
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INTRODUCCIÓN

Para comenzar, queremos dejar claro que asumimos que, en nuestra tarea de seleccionar y resumir lo más relevante del año, hemos podido ser injustos con algunos autores y trabajos brillantes que no han sido incluidos en esta revisión. No resulta fácil encontrar un hilo conductor que conecte las publicaciones y comunicaciones más interesantes de todo un año en el campo de la hemodiálisis. Por eso, hemos apostado por unirlas mediante un elemento tan relevante como es el de los factores de riesgo asociados a la evolución de nuestros pacientes.

Los  resultados  no  son muy  esperanzadores  a  pesar  de  los desarrollos  técnicos  y  terapéuticos  de  la  proliferación  de guías clínicas, de su progresiva implantación, y de los modelos de calidad cada vez más en boga. En efecto, según nuestro registro, la mortalidad en HD se ha mantenido entre un 13 y un 15% anual los últimos 7 años1. Parecería que se ha tocado techo, quizá porque los nuevos avances sobre reducción de riesgo llegan tarde a los pacientes.

Resulta difícil saber qué parte del complejo entramado de factores de riesgo tiene mayor peso en el pronóstico de los pacientes (tabla 1). La remisión tardía a diálisis y el manejo en  las  consultas  de  enfermedad  renal  crónica  avanzada (ERCA) se han descrito previamente en este mismo número2. Esta revisión se centra en varios elementos: los esquemas y duración de la HD, el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF-23), la anemia y la calcificación vascular. La edición de  UpToDate de  noviembre  2008,  en  su  sección ¿What¿s New on Hemodialysis?¿ destaca precisamente dos de estos temas: las pautas de HD y el papel del FGF-23 como nuevo factor pronóstico3.

FACTOR DE CRECIMIENTO FIBROBLÁSTICO (FGF-23)

El artículo de Gutiérrez et al.4 trae al FGF-23 desde la ciencia básica a la palestra de los estudios clínicos. En este estudio se revisan más de 10.000 pacientes en HD y se comprueba de nuevo la asociación entre niveles elevados de fósforo y mortalidad, pese a que los valores medios de fósforo (4,6 + 1,6 mg/dl) indican un razonable control de éste. Los autores realizan después un estudio de casos y controles anidado en la cohorte con los 200 casos de muerte y sus correspondientes controles. Determinan FGF-23 por dos métodos diferentes a partir de las muestras guardadas en su seroteca. Se demuestra  que  el  FGF-23 tiene  un  valor  pronóstico  de mortalidad, tanto analizado como variable continua (OR 1,8 [1,4-2,4]) como por cuartiles (OR 3,6 [1,6-6,9] para el último cuartil ajustado por case-mix y variables analíticas de nutrición  e  inflamación)4. Este método  de  estratificación  por cuartiles es muy utilizado en estudios exploratorios, en  los que no hay una referencia clara del valor de normalidad.

Cuando analizan los datos estratificados por niveles de fósforo  sérico,  encuentran  que  la  asociación  entre  FGF-23  y mortalidad es más marcada en pacientes con niveles bajos de fósforo, y que se mantiene en todos los cuartiles de fósforo4.

Pero, ¿quién es FGF 23?, busquemos la respuesta en las excelentes revisiones de 20085. En una de ellas se reúnen evidencias de investigación básica en roedores y humanos, para definir el nuevo eje de regulación FGF-Klotho. Este eje complementa  el  clásico  sistema  fósforo,  vitamina D  y PTH,  y ayuda a comprender la nueva realidad de la enfermedad vascular-mineral ósea de la ERC5,6.

El FGF-23 es producido fundamentalmente por el osteoblasto,  se activa ante  subidas mínimas de  fósforo y actúa contrarregulando la vitamina D (1,25(OH)2 D3). Este mediador inhibe  el  gen  de  la  1-α-hidroxilasa  y  activa  el  de  la 24-hidroxilasa, por tanto, frena la vitamina D activa en fases precoces. De hecho, el clásico mecanismo de pérdida de masa renal funcionante con reducción de 1-α hidroxilasa es un fenómeno de fases avanzadas de la ERC5. El FGF-23 induce un efecto fosfatúrico precoz desde fases tempranas de la ERC, a través del cofactor klotho en el túbulo contorneado distal. Por otro lado, tiene un efecto dual sobre la secreción de PTH e implicaciones en la regulación de mecanismos inflamatorios y estabilidad de continuidad endotelial5. Volviendo al artículo de New England, los autores reconocen que no está claro aún si el FGF-23 es agente inductor de daño (y, por tanto, una potencial diana terapéutica) o tan sólo un marcador de riesgo de costosa determinación4.

CALCIFICACIONES VASCULARES

Otro estudio interesante del grupo de Tassen realiza un seguimiento de 1 año a 250 pacientes prevalentes en HD para ver el valor pronóstico de las calcificaciones6. Utilizan un sencillo score a partir de imágenes de radiografías (Rx) simples de abdomen. Sólo el 17% de los pacientes están libres de calcificaciones y el RR de muerte es de 2,1 [1,2-3,7] para el grupo más calcificado (Sc3 frente a Sc0), y ello pese a que utilizan  HD  intensiva,  vitamina  D  y quelantes,  controlan  la presión arterial en el 90% de casos, y cumplen los objetivos de kT/V.

Cuando analizan  las diferencias entre  los distintos scores, encuentran  que  los  pacientes más  calcificados  tienen  un FGF-23 más elevado, pero también que son mayores, tienen mayor prevalencia de diabetes, más eventos cardiovasculares (CV) previos, y presentan mayor grado de inflamación. Sin embargo, al analizar los factores que asocian mayor calcificación en un modelo multivariante, sólo quedan: la edad, la presencia de diabetes y el FGF-236. No se relaciona con el tiempo en diálisis ni con el manejo reciente del metabolismo mineral. Aunque los autores reconocen las limitaciones de su tamaño muestral, defienden el valor de su sencillo sistema predictivo, y establecen la calcificación vascular como otra diana terapéutica.

ANEMIA

La anemia condiciona una peor calidad de vida y se asocia con una mayor morbimortalidad y, por ello, debe ser adecuadamente  corregida7. Los  estudios observacionales demuestran que aquellos que alcanzan una mayor Hb con el manejo clínico habitual presentan una mejor evolución. Sin embargo, en 2007 se demostró que no existen evidencias que  justifiquen  intentar  la normalización completa de  las cifras de Hb a toda costa y para todos los pacientes, pues ello puede incluso asociar un riesgo8. El pasado año se publicaron muchos artículos buscando explicación a este fenómeno y describiendo los posibles mecanismos implicados9. Es poco probable un efecto deletéreo directo de la Hb elevada  per  se.  De  hecho,  en  el  reanálisis  del  estudio CHOIR publicado este año, encuentran que  los pacientes que fallecen son aquellos que no alcanzan la Hb objetivo, pese a recibir dosis altas de ESA y estar en el grupo de objetivo Hb alta10. Este análisis del CHOIR es similar al publicado por Besarab 10 años antes en HD10. Se postula un efecto negativo de otros factores, como las dosis elevadas de ESA y Fe parenteral, el peor control de la hipertensión arterial (HTA), la trombocitosis relativa o la resistencia a ESA. El  estudio  observacional español MAR  publicó  en 2008 el último de sus análisis, que demuestra el valor pronóstico del índice de resistencia, un sencillo parámetro que puede alertar sobre pacientes que requieren especial atención para descartar procesos inflamatorios ocultos11.

Un  interesante  estudio  observacional  norteamericano,  con más de 40.000 pacientes en HD y 3 años de seguimiento, encuentra que a mayor dosis de ESA peor pronóstico, tanto en estudio univariante como ajustado por comorbilidad o por el síndrome malnutrición-inflamación  (MIA)12. Por otro  lado, describen que la corrección excesivamente rápida de la anemia con dosis muy altas de ESA puede ser negativa. Definen la trombocitosis relativa como un recuento plaquetario superior a 300.000/mm3 y encuentran que el riesgo mayor en Hb altas se da sólo si las plaquetas están aumentadas. El riesgo para los pacientes con Hb >13 g/dl frente a los de Hb 12-13 g/dl es de 1,21 [1,02-1,44] sólo si el recuento de plaquetas es superior a 300.000/mm3. En el grupo con plaquetas por debajo de 300.000/mm3 no hay un aumento de riesgo al superar los 13 g/dl de Hb. Establecen una hipótesis por la cual las dosis altas de ESA consumen los depósitos de hierro, lo que favorece recuentos plaquetarios altos que pueden llevar a eventos CV en pacientes vasculópatas de HD. Igualmente las dosis altas de ESA per se favorecen la HTA y pueden tener efectos pleiotrópicos directos que podrían incidir en una mayor tasa de eventos CV9,12.

Otro estudio retrospectivo europeo (España, Inglaterra y Suecia), comunicado en noviembre de 2008, encuentra que el aumento del riesgo de mortalidad se relaciona más con las dosis altas de ESAque con los niveles de Hb13. Así, los pacientes con unas dosis de ESA superiores a la mediana (128,6 U/kg semana) tienen mayor riesgo (RR 1,6 [1,02-2,51] corregido por edad y comorbilidad) que aquellos con dosis más bajas y el mismo nivel de Hb >12 g/dl. El peor pronóstico se asocia a la resistencia a ESA (dosis altas y Hb bajas) con un riesgo de 2,04 [1,37-3,02]. Indudablemente, la necesidad de dosis elevadas de ESA indica un riesgo aumentado y debe alertar para buscar la causa subyacente13.

Las guías recomiendan la individualización de pautas de tratamiento y objetivos, pero no hay ensayos clínicos en marcha con este diseño. Un estudio  japonés publicado en NDT, en 2008, intenta profundizar en el tema de la individualización14. Con un seguimiento a largo plazo (10 años) de más de 500 pacientes en HD y una tasa más del 50% de eventos mortales, clasifica a los pacientes por su riesgo CV. Y encuentra que, en aquellos que no habían tenido un evento CV previo al inicio de HD, se cumple que a mayor Hb mejor pronóstico y, sin embargo, para aquellos con evento CV previo esta relación se pierde. En todos los modelos multivariantes presentados (incluyendo proteína-CR, albúmina, obesidad, Ca, P, hipotensores y quelantes), por cada punto de hematocrito (Hto) más el riesgo de muerte global baja a 0,9 en el grupo sin evento CV previo (p <0,01). En el grupo con evento CV, la tendencia es inversa, aunque no alcanza significación. Se trata de un estudio observacional prospectivo, pero ayuda a  identificar diferentes recomendaciones en función del tipo de paciente14.

Indudablemente, el modelo de ajuste de tratamiento de la anemia exclusivo por niveles de Hb alcanzados no se sostiene y es prácticamente imposible mantener a los pacientes en el estrecho rango de 11-12 g/dl de Hb15. Es necesario realizar ensayos clínicos que profundicen en la individualización de tratamiento con protocolos de tratamiento más complejos, que controlen dosis, velocidad de  corrección,  límites del  tratamiento y control de cofactores.

NOVEDADES TÉCNICAS Y ESQUEMAS DE HEMODIÁLISIS

Los avances experimentados por las técnicas de diálisis en los últimos años no se han visto acompañados de una reducción en la mortalidad1. Se ha intentado aumentar la eficacia de la diálisis para mejorar el pronóstico y la evolución de los pacientes, puesto que existen evidencias de que la baja eficacia es factor de mal pronóstico. Sin embargo, los resultados no han sido muy esperanzadores. En HD, los estudios Hemo y MPO tampoco han conseguido demostrar claramente que una HD de alta eficacia mejore la supervivencia global de los pacientes. Nuevas técnicas (como la hemodiafiltración o la HD con adsorción) y nuevos esquemas de HD (como la HD corta diaria, larga nocturna o larga intermitente) intentan romper esta barrera que limita la obtención de buenos resultados en el tratamiento renal sustitutivo.

Hasta ahora la evaluación de la eficacia de la diálisis se ha basado en las moléculas de pequeño tamaño, y las guías clínicas se soportan sobre estas estimaciones, cuando son las medianas y grandes moléculas las que parecen estar implicadas en el daño CV que ensombrece el pronóstico de los pacientes1.

El lavado de solutos en HD convencional se basa en la difusión pasiva, la adsorción en la membrana y la convección. El cribado de la media molécula depende básicamente de la convección. Por ello, las nuevas técnicas de HD buscan aumentar este  tipo de  transporte para eliminar mayor cantidad de mediana molécula. La convección se ve afectada por la formación de una capa proteica adherida a la membrana y por la polarización de concentración (gradiente que deja una capa de media y gran molécula junto a la membrana y que impide el paso de las moléculas que hay detrás). Ambos mecanismos limitan el cribado de las toxinas y fluidos. La utilidad de estas  técnicas  incluye  el  aclaramiento  de  la molécula media (Beta 2) y del fosfato. Los beneficios hemodinámicos suponen una mejor estabilidad hemodinámica y el  retraso en el desarrollo de amiloidosis de HD. Varios estudios de cohortes han demostrado beneficios sobre la HD convencional, pero no hay aún datos de estudios aleatorizados controlados, que darían el máximo respaldo a la prescripción basada en pruebas. Actualmente hay tres estudios en marcha16 para analizar el efecto de las técnicas convectivas en la supervivencia. Por el momento, la revisión del Up to date sólo puede recomendar el uso de técnicas convectivas para aquellos pacientes con intolerancia  hemodinámica  o  con  amiloidosis  secundaria (grado 2c)3.

La utilización de superficies adsorbentes unidas a membrana permite captar moléculas medianas, aunque esta tecnología no ha dado aún el salto a la práctica clínica. Prometedores sistemas con células  tubulares humanas adheridas a sistemas artificiales pueden mejorar la eficiencia en un futuro aún lejano3.

El cambio de los esquemas de prescripción en tiempo y frecuencia constituye otra aproximación para mejorar los resultados en HD. Un grupo español de la Red de Epidemiología ha realizado un análisis sistematizado de todas las publicaciones sobre HD corta diaria17, y ha seleccionado 17 estudios con  tres  tipos  de diseños:  cruzados  (2),  pre-post  sobre  los mismos  pacientes  (12)  y  de  cohorte  observacional  (3). En conjunto incluyen a 312 pacientes con un seguimiento variable de hasta 4,5 años, aunque los autores reconocen que las limitaciones de la revisión son las propias del diseño y del tamaño muestral de cada estudio. Si se realiza una revisión por temas, el balance es claramente positivo para la HDD frente a la convencional. Cuatro de los estudios encuentran mejor evolución de los accesos vasculares y ninguno halla datos en contra.  El  control  de  la  presión  arterial  es mejor  en  7  de 11 estudios, con corrección a normotensión en uno de ellos, y reducción de medicación en 8 estudios. Hay una reducción de la hipertrofia ventricular en cinco de los siete estudios que lo analizan y reducción de los niveles de BNP en el único estudio que lo analiza. El consumo de ESA se reduce en 6 de 8 estudios y la nutrición mejora en 10 estudios. Se precisan menos quelantes de fósforo y mejora la calidad de vida en todos los estudios que lo analizan. En suma, los aspectos analizados son favorables o neutros para esta nueva forma de prescripción de HD corta diaria. Aunque no hay que olvidar el sesgo de publicación de resultados favorables y las debilidades de diseño de cada estudio individual17.

El tiempo de diálisis es otro elemento relevante. Este año se ha publicado un estudio que aísla de  forma muy precisa el factor tiempo. Utilizando el sistema de HD Genius®, que trabaja con un sistema cerrado de líquidos de diálisis, se pueden programar sesiones el mismo dializador  (HF-80) y distinta duración (4, 6 y 8 h), pero manteniendo fijo el volumen de líquido de diálisis total circulado y un volumen total de sangre depurada18. El líquido de diálisis que ha pasado por el paciente se recoge en su totalidad y se analizan los solutos eliminados. Como era de esperar, las extracciones fraccionales de solutos de pequeño peso molecular son iguales. Sin embargo, la cantidad extraída de urea, creatinina, fósforo y β2 es superior al ir aumentando el tiempo. El estudio concluye que hay que tener precaución cuando se ajusten las prescripciones exclusivamente por modelos matemáticos de kT/V o ratio de reducción en diálisis cortas. Esto es especialmente relevante en la situación actual en la que se exige el cumplimiento de las guías clínicas, y de objetivos de eficacia.

Los módulos de biofeedback constituyen otra mejora técnica interesante. Se trata de sistemas integrados con el monitor de HD que monitorizan al paciente y ajustan la prescripción y la evolución de la sesión en función de los indicadores de hemoconcentración o el cambio de presión arterial. En un estudio intensivo con un reducido grupo de pacientes se realiza una tomografía de emisión de positrones (PET) con ecocardiograma simultánea durante una sesión de HD convencional o con biofeedback19. Se trata de pacientes sin episodios isquémicos  previos.  El  objetivo  es  analizar  la  perfusión miocárdica durante la sesión (vía PET) y la aparición de zonas de discinesia en el miocardio (ECO) durante los episodios  de  hipotensión. Aunque  el  sistema  biofeedback sólo consigue una recuperación mejor post-HD sin cambios durante la sesión, el hallazgo principal es otro. Los episodios de hipotensión intradiálisis no sólo causan molestias al paciente, sino que también asocian defectos de perfusión miocárdica repetida que pueden causar daños miocárdicos crónicos que acaben en insuficiencia cardiaca. Es decir, la hipotensión intradiálisis puede ser un elemento de daño directo y, por tanto, otra potencial diana que requiere una intervención preventiva.

CONCLUSIONES

El tratamiento en HD debe individualizarse en todos sus aspectos (incluida la anemia), la HD corta diaria aporta ventajas no sólo en calidad de vida y el tiempo en HD es importante.  La  calcificación  vascular  y  el  fósforo  son  dianas terapéuticas, algo en lo que podría convertirse el nuevo marcador FGF 23, y la tolerancia hemodinámica no es sólo molesta, sino un potencial elemento de daño y, por tanto, diana terapéutica. Todos estos factores pueden contribuir en el futuro a mejorar el pronóstico de los pacientes. Sin embargo, no podemos ser muy optimistas, si la evolución de los pacientes es una consecuencia de múltiples factores patogénicos, es difícil que la actuación sobre uno sólo de ellos consiga resultados relevantes. Si la ciencia es un enano (nuevas contribuciones) que sube a  los hombros de un gigante (experiencia acumulada) para avanzar, cabe esperar que estas aportaciones  contribuyan  a mejorar  los  resultados.  Sólo  desde  una aproximación  integral de  reducción del daño y control del riesgo podrá mejorar la ingente tarea de tratar con los pacientes ancianos, comórbidos y polimedicados que hoy en día son tratados en las unidades de HD.

Tabla 1. Factores que condicionan la evolución de los pacientes y resultados en hemodiálisis

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