La glomerulonefritis fibrilar (GNF) es una enfermedad rara, identificada en el 0,5-1% de las biopsias renales1,2. Se distingue por la presencia de fibrillas no amiloides restringidas al glomérulo, localizadas principalmente en el mesangio y la membrana basal glomerular, las cuales tienen un diámetro típico de 10-30nm y carecen de un centro hueco. En la inmunofluorescencia, se tiñen intensamente para IgG, kappa, lambda y C3, y son habitualmente negativas para rojo Congo1–4.

Se ha asociado a diversas enfermedades autoinmunes, gammapatía monoclonal, neoplasias e infecciones, destacando la hepatitis C. No obstante, en más de la mitad de los casos la causa sigue sin poder identificarse, lo que podría sugerir mecanismos patogénicos aun no comprendidos5,6. Clínicamente, suele manifestarse alrededor de los 60 años de forma inespecífica. Hasta el 70% de los pacientes presentan insuficiencia renal, hematuria y proteinuria, frecuentemente en rango nefrótico. Entre un 15 y un 36% de los casos, la enfermedad puede comenzar como un síndrome nefrótico puro1,2,6,7.

Recientemente se ha demostrado que la proteína DNAJB9, que en condiciones normales se puede encontrar en niveles bajos en células tubulares, podocitos, células mesangiales y endoteliales a nivel renal, se presenta de manera exclusiva en esta enfermedad como depósitos extracelulares. Este hallazgo ha transformado el diagnóstico de la GNF, permitiendo su identificación con una sensibilidad del 98% y una especificidad superior al 99%, eliminando la necesidad de análisis ultraestructurales siendo este último el método clásico para su diagnóstico8–11.

El pronóstico descrito hasta la actualidad es desfavorable, ya que más de la mitad de los pacientes evolucionan a enfermedad renal crónica (ERC) estadio 5 en un plazo de 5 años tras el diagnóstico6. La evidencia sobre un tratamiento óptimo sigue siendo limitada, y el manejo inmunosupresor ha sido variable en diferentes cohortes, incluyendo principalmente esteroides, ciclofosfamida, micofenolato y rituximab (RTX)1,6. Estudios recientes han sugerido que el RTX podría ralentizar la progresión de la enfermedad; sin embargo, la evidencia sobre su eficacia es escasa12,13.

En el estudio actual nos proponemos describir las principales características clínico-patológicas de los pacientes diagnosticados con GNF en nuestro hospital, analizaremos los factores de riesgo asociados a su progresión y exploraremos el impacto del tratamiento en su evolución.

Realizamos un estudio de cohorte retrospectivo que incluyó, a 13 pacientes diagnosticados con GNF mediante biopsia renal, confirmada mediante DNAJB9, en nuestro centro entre 2019 y 2024.

Se recogieron los datos demográficos, índice de masa corporal (IMC), comorbilidades asociadas al diagnóstico de GNF, resultados de laboratorio tanto al momento basal como en las visitas de seguimiento, tratamientos utilizados (tanto de soporte como inmunosupresor) y características de la biopsia renal. Dichas variables se obtuvieron de la revisión de las historias clínicas. Como variable clínica basal adicional, se definió la proteinuria en 2 categorías: menor o mayor de 3.500mg/g, debido a su relevancia pronóstica. En cuanto a la biopsia renal, se registró el número de glomérulos por biopsia, el porcentaje de glomérulos esclerosados, el patrón de lesión en la microscopia óptica y la localización de las fibrillas en la microscopía electrónica si estaba disponible. La inflamación y la atrofia tubular se categorizaron en ausente (0%), leve (1-25%), moderada (25-50%) o severa (>50%).

Se recogió información en visitas de seguimiento a los 3, 6 y 12 meses, y posteriormente de forma anual hasta el momento de censura o el fin del periodo de estudio, incluyendo niveles de proteinuria y sus cambios, concentración de albúmina y variaciones en la función renal. Los pacientes se clasificaron en grupos según los tratamientos recibidos (soporte, inmunosupresores o combinación), los cuales se analizaron en función de su desenlace. Como desenlaces del estudio, se establecieron la remisión completa, definida como la reducción de la proteinuria a menos de 500mg/g con función renal normal; la remisión parcial, caracterizada por una reducción de la proteinuria en más del 50% respecto a la basal, con una proteinuria menor de 2.000mg/g y función renal estable (sin incremento mayor al 20% respecto a su valor basal); y la ausencia de remisión, que incluyó a los pacientes que no lograron remisión completa ni parcial, así como aquellos que progresaron a ERC estadio 5 o fallecieron durante el seguimiento.

El análisis estadístico se realizó utilizando Python (versión 3,13). Las variables categóricas se describieron en frecuencias y porcentajes, mientras que las variables continuas se expresaron como media±desviación estándar (SD) o mediana con rango intercuartílico (RIQ), según la distribución evaluada mediante la prueba de normalidad de Shapiro-Wilk, dado el reducido número de pacientes. Los casos con valores perdidos fueron excluidos del análisis correspondiente. Para los análisis de supervivencia, se aplicaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariados para identificar factores de riesgo de progresión a ERC estadio 5 o muerte, considerando el tiempo hasta el evento (ERC estadio 5, muerte) o censura. Se evaluó la proporcionalidad de los riesgos mediante la prueba de Schoenfeld, y se realizaron análisis de sensibilidad para verificar la robustez de los hallazgos, ajustando umbrales de hipoalbuminemia (< 3 vs. <2,5g/dl) y proteinuria (mediana de 2.318mg/g). No se realizó análisis multivariado debido al tamaño muestral limitado. La significación estadística se definió como p<0,05.

En este estudio, describimos las características clínicas, el manejo y los desenlaces de los pacientes diagnosticados con GNF en nuestro centro. Nuestra cohorte, con una edad media de 61 años, mostró un predominio de pacientes del sexo masculino, lo que resulta interesante porque otras series publicadas suelen reportar una mayor proporción de mujeres14,15. La mayoría de nuestros pacientes tenían hipertensión arterial y diabetes mellitus, lo que destaca un perfil comórbido relevante; sin embargo, no encontramos asociación con malignidades ni enfermedades autoinmunes, a diferencia de lo descrito en la literatura, donde estas condiciones están presentes en un 5-10% y un 5-15% de los casos, respectivamente1,6,9. Este hallazgo es interesante y podría sugerir que nuestra población podría tener características distintivas que valen la pena explorar más a fondo en estudios más amplios.

Similar con lo reportado en otros estudios, nuestros pacientes presentaron una función renal comparable al momento del diagnóstico, junto con una proteinuria significativa, que en un 38% de los casos alcanzó el rango nefrótico, lo que subraya la gravedad de la GNF en el momento de su diagnóstico. Sin embargo, a diferencia de lo descrito en la literatura, solo el 38% de nuestros pacientes mostró hematuria al inicio de la enfermedad, una proporción menor a la usualmente reportada1,6,9.

En nuestra cohorte, el patrón histopatológico más frecuente fue el membranoproliferativo, seguido por el mesangial. En concordancia con otras series, los pacientes con patrón membranoproliferativo presentaron una tendencia a progresión de su enfermedad renal, sin embargo, en nuestro estudio esta diferencia no alcanzó significación estadística2,15,16. Además, contamos con un caso de patrón membranoso que presentó una evolución tórpida, marcada por una progresión significativa de la enfermedad renal y fallecimiento debido a múltiples comorbilidades, un desenlace que se alinea con algunos reportes de casos en la literatura que han descrito una evolución desfavorable asociada a este patrón17,18. Nuestros pacientes presentaron un patrón de inmunofluorescencia caracterizado primordialmente por IgG, kappa, lambda y C3 coincidiendo con lo descrito en otras cohortes1,9,15. Todos nuestros pacientes fueron diagnosticados además con el DNAJB9 resaltando la importancia de este marcador en el diagnóstico de la enfermedad3,8,10,11.

Nuestros hallazgos sobre los desenlaces reflejan la severidad de la GNF en nuestra cohorte, con una progresión de la enfermedad renal o fallecimiento en el 38,4% de los pacientes, un dato que se alinea con las cohortes internacionales más numerosas, las cuales destacan el pobre pronóstico asociado a esta enfermedad1,6. La presencia de hipoalbuminemia se asoció a un peor pronóstico en esta cohorte. Por otro lado, la proteinuria superior a 3.500mg/g y el deterioro de la función renal al momento del diagnóstico mostraron tendencias hacia un mayor riesgo, aunque no alcanzaron significación estadística. Es notable que la proteinuria ha presentado resultados variables en otras cohortes9,15,19, identificándose como factor de riesgo en algunos estudios, pero no así, como reportó Andeen et al. en una cohorte multicéntrica6, lo que añade complejidad a su interpretación. No obstante, el hallazgo relacionado con el grado de deterioro de la función renal al momento del diagnóstico es consistente con los reportados en otros estudios de cohortes1,6,9, similar a lo observado en otras glomerulopatías20,21. No se halló relación estadísticamente significativa con los datos de la biopsia renal, como el grado de atrofia tubular, el porcentaje de esclerosis glomerular o los patrones histopatológicos.

En nuestro centro, la estrategia inmunosupresora más utilizada fue el uso de RTX, generalmente como terapia única y, en algunos casos, combinado con otro inmunosupresor. Se observó remisión parcial en 4 de los 13 pacientes (30,8%), exclusivamente en aquellos tratados con RTX de forma aislada. Este resultado es consistente con hallazgos de otros estudios6,8,12, que han asociado el RTX con una mayor probabilidad de remisión y una reducción en la progresión de la enfermedad, aunque se requiere de estudios más amplios para confirmar su eficacia.

Nuestro estudio tiene varias limitaciones. El tamaño reducido de nuestra cohorte limita el poder estadístico para detectar asociaciones significativas, como se observó con la proteinuria y la función renal. Por ello, todos los hallazgos deben considerarse exploratorios e hipótesis-generadores, evitando extrapolaciones o interpretaciones causales. Además, no se puede descartar confusión residual, por lo que se recomienda precaución en la interpretación de las asociaciones observadas. Además, al ser un estudio retrospectivo de un solo centro, podrían existir sesgos de selección y variabilidad en el manejo clínico, lo que pudo influir en los desenlaces. La heterogeneidad en los tratamientos, la ausencia de un grupo control y la falta de un análisis multivariado para ajustar por factores de confusión también restringen nuestras conclusiones.

En conclusión, nuestros hallazgos reflejan la marcada severidad de la GNF, con una progresión de la enfermedad renal o mortalidad que concuerda con otras cohortes, destacando la relevancia de los factores de riesgo identificados y el potencial terapéutico limitado del RTX, a pesar de nuestra muestra reducida. Estos resultados enfatizan la necesidad de estudios prospectivos multicéntricos, nuevas estrategias terapéuticas y poblaciones más amplias para validar nuestros hallazgos y mejorar el manejo de esta enfermedad.

María José Soler Romeo: 0000-0003-3621-0766

Este estudio fue financiado mediante una subvención de investigación de Boehringer Ingelheim. J.L.R. cuenta con una beca Río Hortega del Instituto de Salud Carlos III (CM23/00213), e I.M.D. con una beca PFIS del mismo organismo (FI22/00335). Los autores también son beneficiarios de otras subvenciones de investigación del Instituto de Salud Carlos III (PI21/01292, AC22/00029, INT23/00078, PI24/01510). El grupo de Nefrología y Trasplante forma parte de la red RICORS2040 (RD21/0005/31 y RD24/0004/0031) y está reconocido como grupo consolidado por la Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación de Cataluña (2021 SGR 00883).

M.J.S. declara honorarios personales de NovoNordisk, Jansen, Mundipharma, AstraZeneca, Esteve, Fresenius, Ingelheim Lilly, Vifor, ICU, Pfizer, Bayer, Travere Therapeutics, Emerald, GE Healthcare, así como subvenciones y honorarios personales de Boehringer Ingelheim, fuera del ámbito de la presente revisión