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Vol. 18. Núm. 1.Febrero 1998
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Hipersensibilidad a alopurinol
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M. SÁNCHEZ CARBAYO , C. GIL , J. OLIVARES , C. MUÑOZ , M. T. GIL , F. RIVERA , F. J. TORRALBA
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NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Núm. URI1998 HIPERSENSIBILIDAD A ALOP 1. NOL CASOS CLINICOS Hipersensibilidad a alopurinol F. J. Torralba, M. Sánchez-Carbayo*, M. T. Gil, C. Gil, F. Rivera, C. Muñoz** y J. Olivares Servicio de Nefrología. *Servicio de Análisis Clínicos. **Servicio de Inmunología. Hospital General Universitario de Alicante. RESUMEN Presentamos un paciente varón de 65 años con un síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA), caracterizado por fiebre, rash cutáneo, hepatopatía, eosinofília e insuficiencia renal aguda. La biopsia cutánea presentó una dermatitis subaguda con infiltrado perivascular de células mononucleares a nivel de dermis y espongiosis en epidermis. En su evolución, pese a suspender el alopurinol, persistió el deterioro de la función renal, lo que obligó a efectuar hemodiálisis, completada con esteroides tópicos y orales, con buena respuesta: remitiendo el cuadro a los diez días. En nuestro paciente el estudio de los marcadores moleculares específicos: número de eosinófilos, IgE y proteína catiónica eosinofílica, apoya la presencia de un mecanismo de hipersensibilidad tipo I. Palabras clave: Alopurinol. Hipersensibilidad. Insuficiencia renal aguda. ALLOPURINOL HYPERSENSITIVITY SUMMARY We report of 65 year-old man with an allopurinol hypersensitivity sindrome (AHS) characterized by fever, skin rah, eosinophilia and acute renal failure. A skin biopsy showed subacute dermatitis with a perivascular infiltrate of mononuclear cells in the dermis and spongiosis of the epidermis. The drug was stopped and the patient was dialysed and successfully treated with topical and oral corticosteroids. His subsequent course was satisfactory and the condition had completely remitted ten days later. The study of specific molecular markers (the number of eosinophils, serum IgE and eosinophilia cationic protein) suggests the presence of a type I hypersensitivity reaction. Key words: Allopurinol. Hypersensitivity. Acute renal failure. Recibido: 17-VI-97 En versión definitiva: 19-IX-97 Aceptado: 22-IX-97 Correspondencia: Francisco Rivera Facultad de Medicina Apdo. Correos 374 03080 San Juan (Alicante) 81 F. J. TORRALBA y cols. INTRODUCCION El alopurinol (ALO) se utiliza en la práctica clínica desde hace unos 30 años en el tratamiento de la hiperuricemia y de la gota. Aproximadamente el 2% de los pacientes desarrollan rash cutáneo leve 1. En 1970 se describieron los primeros casos de reacción tóxica grave secundaria a la ingesta de ALO 2, 3, caracterizados por fiebre, rash cutáneo, eosinofília, disfunción hepática y renal; que podían causar mortalidad en un 21-26% de los casos. El cuadro fue interpretado como una reacción de hipersensibilidad y fue denominado síndrome de hipersensibilidad al alopurinol (SHA). El SHA suele presentarse, en unos casos, con deterioro previo de la función renal (53%), y en otros como el resultado del tratamiento de hiperuricemias asintomáticas sin insuficiencia renal previa. No se conocen con exactitud los mecanismos etiopatogénicos que intervienen en el SHA. Se han descrito casos en los que el cuadro clínico sería justificable por mecanismos de hipersensibilidad inmediata tipo I, y en otros pacientes la biopatología sugiere mecanismos de hipersensibilidad tipo III. Presentamos un caso de hipersensibilidad al alopurinol, con descripción de sus manifestaciones clínicas y con estudio complementario de marcadores del mecanismo patogénico. CASO CLINICO Varón de 65 años con antecedentes de hipertensión arterial de cinco años de evolución tratado con reserpina, hidralazina y tiazidas. A consecuencia de un episodio de podagra con hiperuricemia seis semanas antes de su ingreso en nuestro hospital, su médico le prescribió 300 mg diarios de alopurinol. Tres semanas después, el tratamiento se suspendió por pre- sentar fiebre, erupción cutánea, hematuria y colestasis hepática (glutámico-oxalacético transaminasa = 31 U/l, glutámico-pirúvico transaminasa = 79 U/l, gammaglutamil-transpeptidasa = 212 U/l y fosfatasa alcalina = 397 U/l), iniciando tratamiento con corticoides (prednisona 30 mg/día) y antihistamínicos con remisión parcial del cuadro. A los catorce días, coincidiendo con la disminución progresiva de esteroides, reaparecieron los síntomas. En este momento, el paciente acudió al servicio de urgencias de nuestro hospital con hipertermia (40 °C), malestar general, exantema y oligoanuria; lo que justificó su ingreso. A la exploración física su tensión arterial era de 150/80 mmHg, la auscultación cardiopulmonar era normal, no presentaba edemas, adenopatías ni visceromegalias. Destacaba una erupción maculopapulosa generalizada en placas confluyentes (respetando plantas y palmas, de predominio folicular (fig.1) Fig. 1.--Detalle del exantema en extremidades inferiores. Rash maculopapular en placas confluyentes e irregulares. Tabla I. Estudio de marcadores moleculares Día 2º 8º 9º 10º 12º VN C3 (mg/dl) 102 124 141 123 137 75-140 C4 (mg/dl) 24,0 37,4 37,7 33,6 36,6 15-40 CH50 (UH/ml) 497 600 595 583 605 400-750 IgE (Ul/ml) 1.491,5 1.266,0 1.030,0 860,0 899,5 <100 eo ??l 5 900 4 500 2 600 400 1950 <450 pcr mg dl 8 95 1 15 53 12 0 57 <1 2 crs mg dl 11 5 4 3 1 7 8 0 5-1 urea 253 124 127 108 137 10-50 pce ??g l 378 275 141 161 72 <12 d??a: d??a de ingreso hospitalario c3 c4: factores complemento 3 y 4 ch50: capacidad hemol??tica s??rica total ige: inmunoglobulina e eo ??l: n??mero eosin??filos s??ricos por microlitro pcr: prote??na c reactica crs: creatinina="11,5" pce: cati??nica eosinof??lica vn: valores normales en su determinaci??n se ha utilizado la siguiente metodolog??a: c4 nefelometr??a array-beckman ch50 hem??lisis in vitro ez complement-diamedix ige fia stratus-baxter diagnostics mediante sistema coulter stks-izasa pce feia rast autocap-pharmacia ab urea="253" m??todos espectrofotom??tricos hitachi 747-boehringer mannheim pcr 82 hipersensibilidad a alopurinol al los datos anal??ticos m??s significativas mostraban: hemoglobina="13,2" g dl hematocrito="39%," plaquetas="153.000," mg ??cido ??rico="11,9" lactato deshidrogenasa="625" u l el estudio sangre perif??rica revel?? una leucocitosis 12 900 ??l con importante eosinofilia del 46 sin atipias orina mostr?? proteinuria rango no nefr??tico 2 24 horas sedimento: microhematuria 10 hemat??es campo eosinofiluria tinci??n pan??ptica: metanol-tiazina-xanteno volumen sedimentaci??n globular 1 ?? hora fue 60 mm reactiva 8 95 radiograf??a t??rax ecograf??a abdominal fueron marcadores serol??gicos virales hepatitis b virus inmunodeficiencia humana negativos inmunol??gico suero objetiv??: ml ??g normalidad detect?? presencia inmunocomplejos circulantes tabla i anticuerpos mostr??: ana 40 anti-dnan anti-sm ue anti-rnp rese??ados ii biopsia cut??nea dermatitis subaguda infiltrado perivascular c??lulas linfohistiocitarias alg??n eosin??filo dermis epidermis observaron focos espongiosis exocitosis epitelio folicular alteraci??n mismo mucina evidenci?? vasculitis todo ello compatible erupci??n inducida f??rmacos fig evoluci??n deterioro funci??n renal existencia oligoanuria oblig?? realizar varias sesiones hemodi??lisis inici?? tratamiento esteroides v??a t??pica emulsi??n oleoacuosa hidrocortisona oral prednisona 15 antihistam??nicos evolutivo moleculares puso manifiesto mejor??a progresiva s??ricas d??as desapareci?? autoinmunidad autoanticuerpos resultados 0 21 14 <14 la fiebre disminuy?? el exantema y eosinofilia mejor?? funci??n renal hasta alcanzar en suero una creatinina de 2 8 mg dl discusion se han descrito cuadros cut??neos hematol??gicos digestivos otros diversa ??ndole relacionados con ingesta alo 1986 singer wallace 4 recogieron 72 casos descritos literatura establecieron unos criterios diagn??sticos para sha historia cl??nica nuestro paciente mostraba clara exposici??n al como tratamiento artritis gotosa que hab??a cursado hiperuricemia entre los cl??nicos m??s destacables encontraron presencia afectaci??n hep??tica expre- ana: anticuerpos antinucleares anti-dnan: anti-dna nativo anti-rnp: antirribonucleoprote??na determinaron empleando las siguientes metodolog??as: ana por inmunofluorescencia indirecta ifi crithidia luciliae-fresenius gull diagnostics antism anti-rnp elisa eiagen-clonesystem fig --infiltrado linfohistiocitario del epitelio folicular aparici??n mucina focos espongiosis exocitosis epidermis infiltrado perivascular mononuclear dermis 83 f j torralba cols sada colestasis disociada insuficiencia aguda olig??rica requiri?? hemodi??lisis erupci??n cut??nea maculopapular diseminada placas confluyentes predomino leucocitosis descart?? f??rmacos hubieran podido justificar cuadro cl??nico: omeprazol reserpina hidralazina hidroclorotiazida prednisona loratidina definitiva cumpl??a ??ntegramente todos habitualmente transcurren dos cuatro semanas desde inicio sabe un 50 existe cr??nica base provocar??a ac??mulo mayor f??rmaco 5 caso era normal antes desarrollar enfermedad etiopatogenia estas reacciones es a??n desconocida algunos autores asocian a vasculitis generalizada 6 7 inducida mecanismo hipersensibilidad tipo iii caracterizado formaci??n inmunocomplejos igg precipitan endotelio vascular provocan activaci??n complemento desarrollo inflamatorias pared sugieren etiolog??a humoral mediada ige donde i ser??a responsable estudio marcadores moleculares podr??an estar implicados u otra v??a cinco muestras consecutivas disponibles durante su ingreso pudo ayudarnos distinguir cual v??as estaba implicada tabla as?? normalidad factores capacidad hemol??tica total s??rica ausencia parecen excluir hemos determinado prote??na cati??nica eosinof??lica pce ya inter??s cl??nico radica ser s??lo detecta eosin??filo sangu??neo permanece almacenada gr??nulos libera cuando estimulan eosin??filos o interleucina momento secretada circulaci??n pudiendo llegar niveles muy elevados constituye marcador espec??fico evoluci??n valores n??mero paralela urea pcr s??ricas apoya probablemente alopurinol oxipurinol metabolito activo inducen respuesta estimular??a liberaci??n contenidos haciendo posible eliminaci??n torrente prote??nas t??xicas destaca 84 principal acci??n consiste disminuci??n s??ntesis ??cido ??rico inhibici??n competitiva xantina oxidasa enzima convertidora hipoxantina ??sta patog??nico complementario ha propuesto interacci??n sustancias farmacol??gicamente activas purinas ribonucle??tidos ??cidos nucleicos nivel celular inducir??an fen??menos autoinmunidad este motivo positividad rnp parece confirmar autoinmune fen??meno podr??a justificarse tres mecanismos: agente causal s??ndrome capaz provocar alteraci??n n??cleo induci??ndose reacci??n inmune frente ribonucleoprote??na b sistema reaccionar??a resultantes presentar??an reactividad cruzada c formar??a neoant??geno desarrollar??a esta inmunol??gica secundaria encontramos siendo presumiblemente severa nefritis intersticial inmunoal??rgica coincidiendo autoanticuerpos creemos ambos mecanismos operan relaci??n ellos poco no establecido desensibilizaci??n hecho al??rgica manejo utilizado reconocimiento precoz supresi??n droga terapia soporte apropiada beneficio esteroides definido claridad lang 9 recomiendan uso 40-200 d??a pero consideran deben administrados porque aunque beneficiosos mejor??a improbable tengan efectos positivos sobre otras manifestaciones cl??nicas conlleva ciertas dificultades habi??ndose rash rebote disminuir dosis 10 ello glucocorticoidea debe individualizarse valorando riesgos beneficios administraron bajas posiblemente intervinieran resoluci??n cabe destacar indicaci??n enfermo est?? indicado pacientes gota establecida particularmente tienen uroli- tiasis debido efecto preventivo nefrolitiasis oxalato c??lcico dicha profilaxis tambi??n puede ??til pobre uricos??ricos probenecid sulfinpirazona enfermos enfermedades mieloproliferativas elevada proliferaci??n destrucci??n celulares 11 resumen presentamos cumple biopatolog??a apunta hacia antirnp pone manifiesto autoinmunes concordantes intr??nseco bibliografia 1 aub??ck fritsch p: asymptomatic hyperuricemia and allopurinol induced toxic epidermal necrolysis br med 290: 1969-1970 1985 kantor gl: azotemia death after therapy jama 212: 478-479 1970 3 mills rm: severe hypersensitivity reactions associated with 216: 799-802 1971 jz sl: the syndrome: unnecessary morbidity mortality arthritis rheum 29: 82-87 san andr??s rebollo fj gonz??lez rubio m postigo garfia cabeza alvarez ci viana alonso a: alopurinol: prop??sito revisi??n rev clin esp 191: 426-429 1992 hande kr noone rm stone wj: toxicity description guidelines for prevention in patients insufficiency am 76: 47-56 1984 arellano sacrist??n ja: review annals of pharmacotherapy 27: 337-343 1993 webster e panush rs: patient chronic tophaceous gout 28: 707-709 pg: to south 72: 1361-1368 1979 lupton gp odom rb: hipersensitivity syndrome acad dermatol 1: 365-374 emmerson bt: management n engl 334: 445-451 1996 85
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