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Vol. 25. Núm. 2.Abril 2005
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Infección oculta por el virus de la Variabilidad en los marcadores serológicos del virus de Epstein-Barr en receptores adultos de trasplante renal
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R. Lauzurica, C. Frías, B. Bayés, V. Ausina, R. Romero
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NEFROLOGÍA. Vol. XXV. Número 2. 2005 Variabilidad en los marcadores serológicos del virus de Epstein-Barr en receptores adultos de trasplante renal R. Lauzurica*, C. Frías**, B. Bayés*, V. Ausina** y R. Romero* *Servicio de Nefrología y **Microbiología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. RESUMEN La infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) se asocia con el desarrollo de síndromes linfoproliferativos post-trasplante (SLPPT). Sin embargo, la relevancia clínica y el criterio para la reactivación serológica del VEB en pacientes seropositivos para el VEB no está clara. Se analizaron prospectivamente los anticuerpos específicos del VEB: inmunoglubulina IgG frente al antígeno de la cápside viral [IgG (VCA)], IgG frente al antígeno nuclear [IgG (EBNA)], [IgM (VCA)] e IgG frente al antígeno precoz IgG (EA) en un grupo de 71 pacientes adultos trasplantados renales, antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor, en uremia y después de efectuado el trasplante. Se analizaron un total de 351 muestras de suero. Asimismo se estudió la relevancia de distintas variables asociadas a la reactivación del VEB mediante el test de la chi-cuadrado. En 37 de 71 (52,1%) pacientes se detectaron anticuerpos IgM (VCA) o IgG (EA) en condiciones de uremia. La reactivación del VEB ocurrió en 25 de 71 (35,2%) pacientes, con manifestaciones clínicas (fiebre, leucopenia, insuficiencia renal, e incremento en las transaminasas) en nueve casos. Uno de los 71 pacientes desarrolló un SLPPT, con incremento en la carga viral pero sin evidencia de reactivacion serológica del VEB. Se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la ausencia de micofenolato mofetil, que actúa inhibiendo la proliferación de los linfocitos y la producción de anticuerpos, en el protocolo inmunosupresor y la reactivación del VEB (p = 0,015). El diagnóstico serológico de la reactivación del VEB debería basarse en criterios estrictos: seroconversión de IgM (VCA), incremento de cuatro veces en el título de IgM (VCA) o IgG (EA), o disminución de cuatro veces en el título de IgG (EBNA) así como en el análisis de muestras seriadas de suero. Algunos pacientes seropositivos frente al VEB con un elevado riesgo de desarrollar SLPPT podrían beneficiarse de este método diagnóstico. Palabras clave: Virus de Epstein-Barr. Serología. Trasplante renal. Recibido: 12-IV-2004. En versión definitiva: 1-IX-2004. Aceptado: 19-IX-2004. Correspondencia: Dr. Ricardo Lauzurica Servicio de Nefrología. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Ctra. del Canyet, s/n 08916 Badalona E-mail: rlauzu@ns.hugtip.scs.es Financiado con becas del Fondo de Investigaciones Sanitarias, FIS 98/0331 y Ministerio de Eduación y Ciencia 97-0319. 185 R. LAUZURICA y cols. VARIABILITY IN EPSTEIN-BARR VIRUS SEROLOGICAL MARKERS IN ADULT KIDNEY TRANSPLANT RECIPIENTS SUMMARY Epstein-Barr virus (EBV) infection is associated with the development of posttransplant lymphoproliferative disorders (PTLD). However, the clinical relevance and criteria for EBV serological reactivation in EBV ­seropositive transplant recipients is unclear. EBV­ specific antibodies: viral capsid immunoglobulm G [IgG (VCA)], nuclear antigen (EBNA) IgG, immunoglobulin M [IgM (VCA)] and early antigen IgG (EA) were prospectively analyzed in 71 adult kidney transplant recipients, before starting immunosuppression, when they were uraemic, and after transplantation. A total of 351 serum samples were tested. Relevance of different EBV reactivation-related variables were analyzed using the chi-square test. In 37 of 71 (52.1%) patients IgM (VCA) or IgG (EA) were detected when they were uraemic. EBV reactivation occurred in 25 of 71 (35.2%) patients, with clinical symptoms (fever, leukopenia, kidney function impairment, and increase in transaminases) in nine cases. One of 71 patients developed a PTLD, without detection of serologically EBV reactivation, but with an increase in EBV viral load. Absence of mycophenolate mofetil, that inhibits lymphocyte proliferation and antibody production, in immunosuppression was statistically significantly associated with EBV reactivation (p = 0.015). Serological diagnosis of EBV reactivation should be based on strict criteria (IgM (VCA) seroconversion, four-fold increase in IgM (VCA) or IgG (EA), or four-fold decrease in IgG (EBNA) titers and on analysis of serial samples. Some EBV-seropositive patients at high risk of developing PTLD could benefit from this diagnostic methodology. Key words: Epstein-Barr virus. Kidney transplant. Serology. Reactivation. INTRODUCCIÓN El virus de Epstein-Barr virus (VEB) es un gamma herpesvirus capaz de permanecer en estado de latencia en un pequeño número de linfocitos B tras la infección. Habitualmente el diagnóstico de la infección por el VEB en sujetos inmunocompetentes se basa en la serología. En general, los pacientes receptores de un trasplante renal, presentan riesgo de desarrollar síndromes linfoproliferativos posttrasplante (SLPPT) debido tanto a la primoinfección por el virus o a la reactivación del mismo 1-3. El tipo de órgano trasplantado, el grado y duración de la inmunosupresión (IS), la utilización de anticuerpos antilinfocitarios policlonales o monoclonales bien en inducción o en el tratamiento del rechazo agudo y la disparidad serológica frente al citomegalovirus (CMV) entre donante y receptor (D+/R-) figuran como factores de riesgo para el desarrollo de los SLPPT 2-4. El micofenolato mofetil (MMF) es un inmunosupresor que actúa inhibiendo la proliferación de los linfocitos y la producción de anticuerpos 5. En el tras186 plante, el diagnóstico serológico se ve dificultado debido a la incapacidad de los pacientes para desarrollar respuestas serológicas adecuadas, lo cual dificulta la interpretación de los marcadores serológicos 6. La infección por el VEB en pacientes seronegativos frente al mismo se asocia de forma clara con el desarrollo de los SLPT 3. Es interesante que existan pocos estudios relativos a la dinámica de los marcadores serológivos del VEB tanto en uremia 7, 8 como después del trasplante renal 4, 9-11. Existe una falta de consenso en la literatura sobre el criterio de interpretación de la reactivación serológica del VEB así como en su relevancia clínica en receptores de trasplante seropositivos frente a este virus 4, 9-12. Habitualmente, el diagnóstico serológico del VEB se basa en la detección de diversos marcadores del virus en muestras aisladas de suero y no en la variabilidad de los mismos en muestras seriadas de suero. Con el objeto de determinar si la serología puede resultar de utilidad en el diagnóstico de la infección por VEB en estos pacientes, realizamos un estudio prospectivo de los marcadores serológicos del VEB en un grupo de 71 EPSTEIN-BARR EN TRASPLANTADOS RENALES receptores adultos de un trasplante renal (TR) para establecer la tasa de reactivación serológica del VEB, y su asociación con datos demográficos, tratamiento inmunosupresor, infección por CMV y las manifestaciones clínicas de los pacientes. PACIENTES Y MÉTODOS Pacientes Estudiamos prospectivamente los marcadores del VEB en 71 pacientes sometidos a un trasplante renal de donante cadáver en el Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Universidad Autónoma de Barcelona (Badalona) entre julio de 1997 y junio de 2000. El protocolo tenía la aprobación previa del comité ético y el consentimiento de los pacientes. Se estudiaron 45 hombres, 26 mujeres; edad media: 49 años (rango, 21 a 69 años); tiempo medio en hemodiálisis: 29 meses (rango, 0 a 111 meses). Se recogieron muestras de suero justo antes del trasplante (muestras urémicas), a los 15 días, 1 mes, y a los 2, 3, 4, 6, 9 y 12 meses después del TR, y anualmente a partir de entonces. Tratamiento inmunosupresor Se utilizó prednisona (corticoides) en todos los casos, ciclosporina A (CyA) en el 39,4%; tacrolimus (Fk) en el 59,1%; anticuerpos antilinfocitartos mono/policlonales en el 40%; y MMF en el 45%. Análisis serológico Las muestras de suero fueron analizadas para anticuerpos específicos del VEB. Las IgG frente al antígeno de la cápside viral (VCA) se determinaron mediante inmunofluorescencia indirecta (Gull Laboratories, Utah, USA), las IgG frente al antígeno nuclear (EBNA) mediante la técnica de inmunofluorescencia anticomplemento (Fresenius Diagnostik, Alemania), y las IgM (VCA) e IgG frente al antígeno precoz (EA) mediante enzimoinmunoensayo (Biotest, Dreieich, Alemania). Criterio de reactivación serológica del VEB y análisis estadístico Después de revisar la literatura, decidimos utilizar el criterio más estricto de todos, uno ó varios de los siguientes: seroconversión de IgM (VCA), incremento de cuatro veces en el título de IgM (VCA) o IgG (EA) o disminución de cuatro veces en el título de IgG (EBNA). Los títulos de IgM (VCA) e IgG (EA) se definieron mediante el cociente de la densidad óptica (DO) entre muestras consecutivas de suero. El título de IgG (EBNA) se definió como el inverso de la última dilución de cada muestra suero en la que la detección de IgG (EBNA) fue positiva. Asimismo, se determinó la carga viral del DNA del VEB en linfocitos polimorfonucleares de sangre periférica (PBMC) y en muestras de saliva de los 71 pacientes recogidas al mismo tiempo que las muestras de suero y los resultados ya han sido publicados 13. Se administró profilaxis con ganciclovir (GCV) (intravenoso en el periodo inmediato postrasplante y oralmente a partir de entonces durante un mes) a todos los pacientes seronegativos frente al CMV que recibieron un trasplante de donante seropositivo. El diagnóstico de la infección por CMV se efectuó mediante la detección del antígeno pp65 o seroconversión de IgM CMV. Los pacientes con infección por CMV fueron tratados con GCV por vía oral durante 2 meses. En caso de enfermedad por CMV, se iniciaba por vía endovenosa (2 semanas) para pasar a vía oral hasta completar 2 meses de tratamiento habitualmente. Análisis estadístico Los resultados se expresaron como media y desviación estándar. Las diferencias entre los subgrupos de pacientes TR con y sin reactivación serológica por VEB se analizaron mediante la prueba de la chi-cuadrado con corrección de Yates considerándose como estadísticamente significativos los valores de p < 0,05. RESULTADOS Los resultados correspondientes a los marcadores serológicos del VEB en los 71 pacientes se recogen en la tabla I. Globalmente, se diagnosticó reactivación serológica del VEB en 25 de los 71 receptores de TR (35,2%). En 9 de éstos 25 pacientes en el momento de la reactivación del VEB se observó: fiebre [2 de 9 (22,2%)], leucopenia [1 de 9 (11,1%)], fiebre y leucopenia [1 de 9 (11,1%)], insuficiencia renal (IR) aislada [2 de 9 (22,2%)], fiebre, IR y leucopenia [1 de 9 (11,1%)], fiebre, leucopenia, IR e incremento en las transaminasas [1 de 9 (11,1%)], y en un paciente la reactivación del VEB coincidió con un episodio de herpes zóster cutáneo [1 de 9 (11,1%)]. En estos 9 pacientes, no se detectaron cambios en los niveles de DNA del VEB en el momen187 R. LAUZURICA y cols. Tabla I. Resultados de los marcadores serológicos del virus de Epstein-Barr en los 71 receptores de TR obtenidos durante el período de estudio Muestras suero analizadas n = 351 Número medio de muestras de suero por paciente: 4,9 (rango, 4-8) Serostatus frente al VEB Período de seguimiento: Número de pacientes Tipo de diálisis Detección de anticuerpos frente al VEB D+/R+: 69 D-/R+ > 2 años: 2 1-2 años: 22 1 año: 21 3-11 meses: 26 DP: 13 HD: 56 Prediálisis: 2 Muestra urémica1 37/71 (52,1%) Post-trasplante 25/71 (35,2%)2 IgM (VCA): 3 IgM (VCA): 11 · HD: 3 · HD: 9 IgG (EA): 31 · DP: 2 · HD: 26 IgG (EA): 13 · DP: 4 · HD: 11 · Prediálisis: 1 · DP: 2 IgM (VCA) + lgG (EA): 3 IgM (VCA) + lgG (EA): 1 · HD: 2 · HD: 1 · DP: 1 TR, trasplante renal; D, donante R, receptor; DP, diálisis peritoneal; HD, hemodiálisis; VEB, virus de Epstein-Barr; IgM, inmunoglobulina M; VCA, antígeno de la cápside viral, IgG, innunoglobulina G; EA, antígeno precoz. 1 Resultados correspondientes a la muestra urémica (pre-trasplante) reflejan la detección cualitativa de marcadores serológicos del VEB y se utilizaron como valores de base para comparación. 2 Detección de anticuerpos frente al VEB en las muestras post-trasplante cumpliendo el criterio de reactivación del VEB. to de la reactivación serológica del VEB, excepto en un caso. En 5 de los 9 pacientes la reactivación serológica del VEB coincidió con la infección por CMV (3 primoinfecciones y 2 reactivaciones). En estos 5 pacientes, la fiebre y la leucopenia fueron las manifestaciones clínicas más habituales. El diagnóstico de la reactivación del VEB se realizó mediante seroconversión de IgM (VCA) en 3 pacientes y en 2 pacientes por un incremento de cuatro veces en el título de IgG (EA). En un paciente la reactivación serológica del VEB precedió a la infección por CMV, en 1 paciente fue coincidente y en 3 pacientes fue posterior a la misma. No se registraron variaciones en la carga viral del VEB en los pacientes con infección por CMV en el momento de la reactivación serológica del VEB. Tampoco se observaron diferencias en cuanto a la clínica ni en el perfil serológico. En estos pacientes, el tiempo medio transcurri188 do hasta el diagnóstico de la infección por VEB fue de 17,8 semanas (rango 8 a 48 semanas), aunque en 4/5 este evento ocurrió entre 8 y 12 semanas después del trasplante. La mayoría de las reactivaciones serológicas del VEB [20 de 25 (80%)] se registraron durante el primer año, y 15 de las 25 (75%) durante los 3 meses posteriores al trasplante. En el único paciente de los 71 TR que desarrolló un SLPPT (1,4%), un linfoma cerebral primario, no se evidenció reactivación serógica del VEB. Sin embargo, sí se detectó un incremento en la carga viral del VEB en el momento del diagnóstico del SLPPT. El tratamiento del SLPPT consistió en la retirada de la IS, quimioterapia, y aciclovir, pero el paciente falleció 14. En 24 de 46 (52,2%) pacientes TR, se detectaron de forma ocasional anticuerpos IgM (VCA) y/o IgG (EA), aunque no se cumplía el estricto criterio de reactivación serológica del VEB previamente establecido. Se observó una gran variabilidad tanto en el tipo como en el título de anticuerpos del VEB entre los pacientes TR. En 25/71 pacientes con reactivación serológica del VEB los valores medios de DO de IgM (VCA) e IgG (EA) fueron de 0,453 ± 0,2709, rango (0,2710-0,631) y 0,8869 ± 0,8329, rango (0,3179-1,4559), respectivamente. Se registraron 15 episodios de rechazo agudo (RA) en 14 de 71 pacientes (19,2%). En 2 de 15, (13,3%), se detectó reactivación serológica del VEB: 1 seroconversión de IgM (VCA) y un incremento de cuatro veces en el título de IgG (EA). Después del RA la carga viral del VEB aumentó en 2 de éstos 15 episodios (13,4%). No se encontró ninguna relación entre la reactivación serológica del VEB y los episodios de RA, ni con respecto a la frecuencia y gravedad (duración y manifestaciones clínicas) ni con el tratamiento con aciclovir o ganciclovir. Del mismo modo, tampoco se observaron diferencias en cuanto a los datos demográficos: edad, sexo, tipo de diálisis [hemodiálisis (HD) vs diálisis peritoneal (DP)], tiempo en HD, o en la frecuencia o severidad de los episodios de RA entre los pacientes con y sin reactivación del VEB. Cuando se compararon los distintos tratamientos IS, se observó una asociación estadísticamente significativa entre la reactivación serológica del VEB y la ausencia de MMF en el protocolo de IS (p = 0,015) (fig. 1). La infección por CMV ocurrió en 11 de 71 pacientes TR (15,5%) con manifestaciones clínicas en todos los casos excepto uno. Las manifestaciones clínicas incluyeron: fiebre [3 de 10, (30%)]; fiebre y leucopenia [4 de 10, (40%)], leucopenia [1 de 10, (10%)]; fiebre, incremento en las transaminasas y enfermedad respiratoria [1 de 10, (10%)], y fiebre, leucopenia, trombopenia, incremento en las transaminasas e IR [1 de 10 (10%)] pacientes. Ocho EPSTEIN-BARR EN TRASPLANTADOS RENALES Número pacientes trasplantados renales 60 50 40 30 20 10 0 reactivación VEB No reactivación MMF 8 30 No MMF 17 16 ALA 10 17 No ALA 15 29 Fk 12 30 Cs A 13 16 HD 21 37 DP 4 9 Fig. 1.--Resultados del análisis de los marcadores serológicos del VEB en los pacientes trasplantados renales agrupados en subgrupos. Las diferencias entre grupos de pacientes se analizaron mediante la prueba de la chi-cuadrado con corrección de Yates, considerando como estadísticamente significativos los valores de p < 0,05. MMF: micofenolato mofetil; ALA: anticuerpos antilinfocitarios; Fk: tacrolimus; CyA: ciclosporina A; HD: hemodiálisis; DP: diálisis peritoneal; MMF vs no MMF (p = 0,015); Fk vs CyA (p = 0,247); ALA vs no ALA (p = 0,099); HD vs DP (p = 0,96). pacientes fueron diagnosticados de primoinfección y 3 de reactivación. El tiempo medio transcurrido entre el TR y la infección por CMV fue de 7 semanas (rango, 2 a 11 semanas). DISCUSIÓN Existe una asociación entre la primoinfección por el VEB en pacientes trasplantados y el desarrollo de SLPPT 1. La mayoría de estudios se han centrado en el análisis de la carga viral del VEB, pero existen pocos estudios acerca del análisis y la variabilidad de los marcadores serológicos del VEB en el contexto del trasplante, y en concreto en los pacientes trasplantados seropositivos frente al VEB. En general, los criterios utilizados para el diagnóstico de la reactivación serológica del VEB en pacientes seropositivos frente al VEB han sido diversos: detección cualitativa de IgM (VCA) 10, 12, detección cualitativa de anticuerpos IgG (EA) 11, 12, incremento en el cociente entre IgG EBNA-1 e IgG EBNA-2 8, incremento de cuatro veces en el título de anticuerpos IgG (VCA) 10, 12, mientras que otros autores han empleado el mismo criterio que nosotros 4, 9. Detectamos reactivación serológica del VEB en 27 de 71 pacientes (35,2%). Las tasas de reactivación del VEB comunicadas en la literatura oscilan entre el 20 y el 54%. La comparación de los resultados es difícil 3, 4, 9-12, 14-15 , debido probablemente a la combinación de diversos factores como son: el tipo de población tras- plantada estudiada (pediátrica/adulta), el tipo de estudio (prospectivo/retrospectivo), la ausencia de muestra urémica utilizada como base para posteriores comparaciones, y las dificultades en la interpretación de los perfiles serológicos en los pacientes trasplantados. Además, los pacientes trasplantados reciben con frecuencia productos hemoderivados en el momento del trasplante. De acuerdo con nuestros resultados, creemos que las tasas más elevadas de reactivación del VEB comunicadas en la literatura podrían estar fácilmente sobreestimadas. En 46 pacientes receptores de TR, no hubo evidencia de reactivación del VEB aunque en 24 de ellos se detectaron anticuerpos IgM (VCA) y/o IgG (EA) en algún momento durante el periodo de seguimiento, aunque en ningún caso cumpliendo nuestro estricto criterio de reactivación serológica del VEB. Si los criterios definidos no se siguen de forma estricta, los resultados de los distintos estudios pueden ser muy variables. Por otro lado, la serología debería basarse siempre en el análisis de varias muestras de suero. Hallamos una gran variabilidad en los patrones y títulos de anticuerpos del VEB entre los distintos pacientes TR, aunque cuando se analizaron de forma individualizada, mostraron perfiles serológicos repetitivos y constantes así como valores similares de OD a lo largo del periodo de seguimiento y cuando las muestras fueron analizadas y reanalizadas, lo cual coincide con otros autores 8, 15. En nuestra serie, se detectaron de forma habitual anticuerpos IgG (EA) en los pacientes TR, lo cual es también similar a lo observado por otros investigadores 6. La relevancia clínica de los hallazgos observados en el momento de lo que hemos denominado como reactivación «sintomática» en 9 de 25 pacientes es difícil de interpretar ya que no podemos demostrar hasta que punto se debían a la reactivación. Sólo en 4 de los 9 pacientes los síntomas clínicos fueron concurrentes con la infección clínica por CMV. En un paciente de nuestra serie que desarrolló un SLPPT, la serología no resultó de utilidad en el diagnóstico del SLPPT, lo cual coincide con Granot y cols. 15 y contrasta con la carga viral del VEB que aumentó en ese mismo momento 13, 14. Encontramos una tasa de reactivación del VEB en los pacientes TR con infección por CMV superior (45%) a la total observada en la población TR (35,2%), concordando con otros 12, aunque esta asociación carecía de significación estadística. La única variable relacionada con el trasplante que resultó estar asociada de forma estadísticamente significativa, con la reactivación del VEB fue la ausencia de MMF en el tratamiento IS (p = 0,015). Dado que el MMF inhibe la proliferación de los linfocitos, suprimiendo la proliferación de células B y la producción de anticuerpos, los pacientes que no 189 R. LAUZURICA y cols. recibieron MMF como parte de su tratamiento IS podrían presentar un mayor riesgo de reactivación del VEB. Sin embargo, la menor frecuencia de reactivación serológica hallada en estos pacientes podría atribuirse a la inhibición de la síntesis de anticuerpos causada por el MMF. En nuestra serie la reactivación del VEB no se asoció con el RA, ni el tratamiento con aciclovir ni ganciclovir lo cual también coincide con otros grupos 17,18. Aunque solo uno de los pacientes de nuestro grupo desarrolló un SLPPT fue la única de ellos que falleció. De acuerdo con nuestros resultados, y a diferencia de la carga viral del VEB 13, 14, en general, la serología del VEB no resulta útil en el diagnóstico de los SLPPT en pacientes TR adultos seropositivos frente al VEB. Sin embargo, no descartamos que la serología del VEB pueda ser de utilidad para algunos pacientes trasplantados con un elevado riesgo de desarrollar los SLPPT (seronegativos frente al VEB, y pacientes seropositivos frente al VEB receptores de determinados tipos de órganos o sometidos a protocolos con elevado grado de IS). Son precisos tanto un consenso en el criterio de la reactivación serológica del VEB como más estudios serológicos prospectivos del VEB en pacientes trasplantados con el fin de determinar la utilidad de estos marcadores en el diagnóstico de los SLPPT. AGRADECIMIENTOS Queremos agradecer al NIH, NCI, CCR Fellows Editorial Board la revisión de este manuscrito. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. BIBLIOGRAFÍA 16. 1. 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