La metformina es una biguanida que se utiliza como fármaco de primera línea para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2). Es un agente antihiperglucemiante seguro y eficaz, cuyo principal mecanismo de acción es la reducción de la gluconeogénesis hepática, promoviendo la glucólisis anaeróbica, durante la cual se genera lactato1–5. La metformina también reduce la absorción intestinal de glucosa y la oxidación de ácidos grasos, y se ha asociado con beneficios cardiovasculares4, protegiendo la función endotelial y reduciendo la apoptosis de los cardiomiocitos durante los periodos de isquemia4,6.

En condiciones normales de tratamiento con metformina no hay una elevación significativa del lactato7, pero este aumento puede ser significativo con niveles elevados de metformina (ya sea por acumulación o por sobredosis), conduciendo a una situación de acidosis láctica potencialmente letal6,8. La metformina es un fármaco con un buen perfil de seguridad. Algunos de sus efectos secundarios incluyen problemas gastrointestinales, dolor de cabeza o trastornos del gusto. Sin embargo, a pesar de su alta seguridad, su efecto adverso más grave, la acidosis láctica tipo B, se ha asociado con tasas de mortalidad del 30-50%. Aunque algunos estudios describen que los niveles elevados de ácido láctico se asocian con la mortalidad, todavía hay poca evidencia sobre si otros factores también pueden influir en la gravedad de la intoxicación por metformina (IPM)4,9, ya que las series publicadas en la literatura no son muy amplias.

Tradicionalmente, la acidosis láctica en personas que reciben tratamiento con metformina se ha clasificado en tres tipos10: acidosis láctica no relacionada con metformina), MILA (acidosis láctica inducida por metformina (MULA) y acidosis láctica asociada a metformina (MALA). El primero de ellos refiere que la metformina no es la causa de la acidosis, y que existe otra patología intercurrente, como la sepsis, que es la única responsable de la acidosis láctica presente en el paciente. La segunda se produce cuando la metformina es la única causa de acidosis láctica sin enfermedad asociada aparente y suele estar relacionada con intoxicaciones agudas. Finalmente, la MALA se define por la presencia de otros factores asociados (lesión renal aguda [LRA], sepsis, hipoxemia, insuficiencia hepática, alcoholismo, infarto agudo de miocardio, medios de contraste yodados y shock) además del tratamiento con metformina, en estos casos, la acidosis láctica es consecuencia de ambas afecciones.

El objetivo de este estudio es identificar posibles predictores de gravedad en pacientes diagnosticados de IPM. El evento principal se definió como la necesidad de depuración extrarrenal (DER) y/o muerte del paciente. La necesidad de DER se estableció según los criterios de las guías del grupo Extracorporeal Treatments in Poisoning (EXTRIP) Workgroup11.

Durante el periodo de estudio se identificaron 72 pacientes diagnosticados de IPM, 50 de los cuales (69,4%) presentaron el evento principal definido como necesidad de DER y/o éxitus (39 requirieron DER y 21 fallecieron). La edad media fue de 74,8±10,9 años con un 56,9% de mujeres.

La mayoría de las IPM fueron catalogadas como tipo MALA (67 pacientes, 93%): 51 pacientes presentaban una LRA (48 de etiología prerrenal con antecedentes de síndrome emético y/o síndrome diarreico los días previos a la IPM, uno de etiología obstructiva, 1 por administración de contraste en paciente con ERC grado 3B y uno por toma de antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en paciente con ERC grado 3A), ocho pacientes presentaban un proceso infeccioso sin repercusión hemodinámica, cuatro un proceso séptico, tres una descompensación de su insuficiencia cardiaca y uno hemorragia digestiva alta. Además, cinco pacientes se diagnosticaron de IPM tipo MILA por sobreingesta voluntaria de metformina con ideación autolítica.

En la tabla 1 se muestran los datos de las características basales de los pacientes según si presentaron el evento principal (grupo I) o no (grupo II). Hallamos diferencias en la proporción de ERC grado 3 A y la intención autolítica que fueron superiores en el grupo II. A nivel de tratamiento farmacológico, no se detectaron diferencias en el número de fármacos que tomaban los pacientes y destacaba que 55 pacientes (76,4%) tomaban inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina 2 (ARA II), 15 (20,8%) tomaban AINE y cinco (2,5%) antagonistas de la aldosterona, sin observarse diferencias estadísticamente significativas entre grupos; 50 pacientes (69,4%) tomaban diuréticos, siendo mayor la proporción en el grupo I. Asimismo, el 69,4% de los pacientes recibía metformina a una dosis ajustada a su función renal y el 30,6% una dosis más alta de la recomendada por su FGe basal, sin diferencias entre grupos.

Los datos analíticos de las IPM se muestran en la tabla 2. Los pacientes del grupo I presentaron niveles plasmáticos más altos de creatinina, ácido láctico y anión gap, y un menor pH y nivel de bicarbonato en el momento del diagnóstico. Los niveles de metformina se determinaron en 52 pacientes (72,2%) (39 del grupo I [78%] y 13 del grupo II [59,1%]), siendo más altos en los pacientes del grupo I.

En cuanto al manejo terapéutico, la sueroterapia y el bicarbonato endovenoso fueron administrados en ambos grupos sin diferencias estadísticamente significativas (grupo I vs. II: 85,4% vs. 100% y 81,2% vs. 65,0%, respectivamente, p>0,05 en todos los casos), con dosis acordes al protocolo y práctica clínica habituales.

Durante el seguimiento, 39 pacientes requirieron DER (54,2%): 24 mediante hemodiálisis de bajo flujo (61,5%) y 15 mediante hemodiafiltración veno-venosa continua (38,5%) debido a inestabilidad hemodinámica. Los pacientes que requirieron DER precisaron mayor soporte con drogas vasoactivas (66,7% vs. 12,1%, p <0,001) y mayor frecuencia de ingreso en UCI (71,8% vs. 6,1%, p <0,001), además de presentar niveles plasmáticos más altos de metformina (20,6 [13,6-46,5] vs. 8,5 [4,3-25,6] μg/mL, p=0,01).

En cuanto a la mortalidad, 21 pacientes (29,2%) fallecieron tras el diagnóstico de IPM, sin hallarse diferencias entre los que necesitaron DER o no: 10 de los pacientes que realizaron DER (25,6%) y 11 de los que no (33,3%), p=0,4.

En el análisis multivariado, los niveles ácido láctico al ingreso fueron el único factor predictivo del evento principal, con un área bajo la curva ROC de 0,78 y una OR de 10,7 (2,3-50,0) p=0,003, siendo el punto de corte del ácido láctico como predictor del evento principal de ≥ 9,6 mmol/L (tabla 3 y fig. 1).

Figura 1.

Gráfica de la curva ROC entre los niveles de ácido láctico y el evento principal (necesidad de depuración extrarrenal y/o Exitus).

También se realizó un análisis multivariado centrado solo en la necesidad de precisar DER y se identificaron los niveles de metformina al ingreso como un factor predictivo con un área bajo la curva ROC de 0.75 y un OR de 33,5 [3,7-302,6] p=0,002, siendo el punto de corte de los niveles de metformina como predictor de la necesidad de DER de ≥ 9,4μg/mL (tabla 4 y fig. 2).

Figura 2.

Gráfica de la curva ROC entre los niveles de metformina y la necesidad de depuración extrarrenal en un paciente intoxicado por metformina.

Por último, se analizó la evolución de la función renal a los 3 meses de la IPM y no se hallaron diferencias entre grupos: el grupo I presentó un aumento de creatinina de +0,23±0,07mg/dL respecto al valor de creatinina basal y el grupo II de +0,20±0,08mg/dL (p=0,7 entre grupos).

La metformina sigue siento el fármaco más utilizado para el tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con DM212, demostrando claros beneficios incluso en aquellos con ERC13. Es un fármaco eficaz y seguro, pero también tiene efectos adversos, siendo la acidosis láctica tipo B el más importante. La hiperlactacidemia relacionada con la metformina se debe a sus efectos sobre el metabolismo de la glucosa. En condiciones normales, el piruvato generado en la glucólisis se incorpora al ciclo de Krebs, donde se convierte en CO2 y H2O mediante un proceso de generación de energía. En presencia de metformina, el piruvato se convierte en ácido láctico a través de la enzima lactato deshidrogenasa, y aunque a dosis habituales esto no tiene consecuencias clínicas, en caso de sobredosis existe riesgo de hiperlactatemia y producción de acidosis láctica14. La acidosis láctica asociada a metformina es una afección grave que, sin tratamiento, puede tener una tasa de mortalidad del 30-50%10. Por tanto, es fundamental identificarla y comprender los factores asociados a su aparición.

Este estudio demuestra que los niveles de ácido láctico, bicarbonato y pH al ingreso, así como el anión GAP y los niveles de metformina, se asocian con la necesidad de DER y/o exitus en pacientes diabéticos con acidosis láctica asociada a metformina. Sin embargo, los niveles de lactato se identificaron como el único factor independiente del evento principal.

Varios estudios respaldan nuestros hallazgos15, pero otros autores no encuentran esta misma asociación16,17. Quesada-Redondo et al. identifican como factores de mortalidad asociados a la IPM, la edad avanzada, el sexo femenino, la presencia de shock séptico y comorbilidades16. Peña Porta et al., encontraron diferencias significativas entre fallecidos y supervivientes en cuanto a los niveles de creatinina en la IPM y la duración de la estancia hospitalaria6. Sin embargo, a diferencia de nuestro estudio, ninguna de estas variables mantuvo su significación estadística en el análisis multivariado.

La importancia de la hiperlacticemia como factor pronóstico quedó demostrada en el estudio de Boucaud Maitre et al.18. En este estudio, que incluyó 727 IPM, el nivel de ácido láctico se asoció de forma independiente con la mortalidad, lo que concuerda con los hallazgos de nuestro estudio.

Por último, sobre los niveles de lactato cabe destacar que en las guías EXTRIP10, se recomienda indicar una DER con niveles de lactato>20 mmol/L (nivel de evidencia 1D) y se sugiere indicar una DER con lactatos entre 15-20 mmol/L (nivel de evidencia 2D). Asimismo, se sugiere que cuando la IPM coexiste con otras situaciones (LRA, shock, disminución del nivel de consciencia o insuficiencia hepática) la indicación de DER debe hacerse con niveles más bajos de lactato, aunque no especifica un número concreto. Nuestro estudio estableció el punto de corte de ácido láctico como predictor del evento principal en un límite bastante más bajo: ≥ 9,6 mmol/L, por lo que probablemente, en IPM, se pueda recomendar realizar una DER con niveles de lactato inferiores a los mencionados en las guías EXTRIP.

Para afirmar que la metformina contribuye a la acidemia, sus niveles plasmáticos deben estar elevados, y, además, se deben considerar factores como la dosis de metformina del paciente, el tiempo transcurrido desde la última administración, el momento de la determinación del nivel de metformina, la función renal del paciente y su tiempo de evolución, entre otros datos. Por lo tanto, debido a la dificultad de obtener los niveles de metformina en el momento de la atención de estos pacientes, y dado que muchas veces no es posible tener toda la información necesaria, Lalau et al.14 consideran que los casos de MALA pueden ser menores de lo que se sospechaba inicialmente, y que, en ausencia de niveles plasmáticos, sería más exacto denominarlo «acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina (LAMT)».

En nuestro estudio se pudieron obtener niveles de metformina en 52 pacientes y, en el análisis univariante, los niveles altos de metformina se relacionaron con la necesidad de DER y en el análisis multivariante este dato se confirmó con un punto de corte de los niveles de metformina como predictor de la necesidad de DER de ≥ 9,4μg/mL. Este es un punto relevante en nuestro estudio dado que otros autores como Boucaud Maitre et al.18, que incluyeron a más de 650 pacientes con IPM, no pudieron demostrar que la metformina se asociara con la mortalidad. Sobre los niveles de metformina, cabe recalcar que los resultados de dichos niveles tardaban 48-72 horas en obtenerse, por lo que la decisión de realizar DER se basó en los criterios de las guías EXTRIP11. Actualmente, los niveles de metformina no se incluyen como criterio para indicar una DER y ningún estudio previo ha determinado un nivel concreto de metformina plasmática a partir del cual se debería indicar una DER. En nuestro estudio sí encontramos un nivel de metformina relacionado con la necesidad DER pero dichos niveles también se obtenían 48-72 horas después de obtener la muestra del paciente en su ingreso en Urgencias. Sería de interés ampliar la evidencia científica con estudios con un mayor número de pacientes y tener métodos más rápidos de obtención de los niveles de metformina para que estos pudieran tener un papel relevante en la indicación de una DER.

Cabe destacar que la presencia de ERC juega un papel clave en la acumulación de metformina y la producción de hiperlactacidemia. La importancia de la función renal se destaca en el estudio de Connelly et al.19, donde se confirma la relación entre ERC y acidosis láctica en pacientes en tratamiento con metformina. Además, esta relación se vuelve más pronunciada a medida que empeora la función renal. En nuestro estudio, el 44,4% de los pacientes presentaban ERC grado 3 y el 30,6% de los pacientes recibían una dosis más alta de metformina de la recomendada por su función renal. Por lo tanto, los resultados de este estudio remarcan, como en otros estudios20, la necesidad de monitorizar la función renal de forma estrecha en el paciente con ERC en tratamiento con metformina y vigilar la aparición de factores de riesgo que pueden agudizar la ERC y precipitar una IPM. Esto también incluye tratamientos concomitantes con diferentes fármacos que pueden afectar a la función renal, como AINE, IECA o ARA II, así como la importancia de la polimedicación, como ya demuestran estudios como el de Boada et al.21 en que los pacientes diagnosticados de MALA recibían una media de 10 fármacos diarios o en el nuestro propio donde la mediana de fármacos por paciente es de 9.

Sobre las limitaciones del presente estudio, deben destacarse: en primer lugar, se trata de un estudio retrospectivo basado en la recogida de datos de historias clínicas. A pesar de ser un método sencillo, rápido y rentable, algunos registros pueden estar incompletos, teniendo poco impacto en los resultados finales del estudio. Además, su carácter retrospectivo y de tratarse de un estudio unicéntrico, lo que dificulta la extrapolación de los resultados a otras poblaciones diferentes a las atendidas en el área de influencia de nuestro hospital.

Finalmente, cabe mencionar que para establecer el criterio de evento principal hemos considerado el compuesto de necesidad de DER y/o éxitus, lo que aumenta el número de casos del grupo I respecto a lo que habríamos obtenido si hubiésemos analizado las dos variables de forma independiente.

Investigaciones futuras se beneficiarían de estudios prospectivos, multicéntricos y con mayor tamaño muestral que permitan un seguimiento continuo de los pacientes, para aumentar la validez externa y facilitar la extrapolación de los hallazgos, aumentando así la calidad y la relevancia científica de la investigación.

En conclusión, la IPM es una entidad grave y con elevada mortalidad. En nuestro estudio, el único factor predictivo de necesidad de DER y/o muerte fue el ácido láctico y los niveles de metformina al ingreso se relacionaron con la necesidad de DER.

La presente investigación no ha recibido ayudas específicas provenientes de agencias del sector público, sector comercial o entidades sin ánimo de lucro.

Los autores no declaran ningún conflicto de intereses.