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Vol. 15. Núm. 1.Febrero 1995
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Moléculas de adhesión en nefrología
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E. MUÑOZ DE BUSTILLO , V. ÁLVAREZ CHIVA
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NEFROLOGIA. Vol. XV. Núm. 1, 1995 FORMACION CONTINUADA Moléculas de adhesión en nefrología V. Alvarez-Chiva y E. Muñoz de Bustillo Servicio de Nefrología. Hospital de la Princesa. Universidad Autónoma de Madrid. Las moléculas de adhesión juegan un papel crucial tanto en la interacción célula-matriz extracelular como en la interacción célula-célula durante los procesos de diferenciación celular, vigilancia inmunológica, hemostasia, reparación tisular e invasión tumor a l 1, 2. Los receptores de la membrana celular que llevan a cabo todos estos mecanismos pertenecen a varias familias de moléculas. Entre ellas destacan: 1) las integrinas; 2) los miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas, 3) la familia de las selectinas, y 4) un grupo de moléculas responsables de la localización preferente de células inmunes en ciertos tejidos («Homing»). Brevemente vamos a resumir algunas de las características funcionales y estructurales de estas moléculas de adhesión celular, haciendo especial énfasis en su posible papel en las nefritis, la hemodiálisis, el trasplante renal y en el uso terapéutico de reactivos antirreceptores de adhesión. LA FAMILIA DE LAS INTEGRINAS El nombre de integrina refleja la función que estas proteinas desempeñan en la integración del citoesqueleto intracelular con el medio extracelular, generando señales en ambos sentidos. Las integrinas son heterodímeros compuestos por dos glicoproteínas de membrana, denominadas subunidades y , unidas por enlaces no covalentes (fig. 1). Varias subfamilias de integrinas se han definido basándose en la capacidad de sus cadenas de asociarse con un grupo específico de subunidades . De esta forma podem o s encontrar: a) subfamilia 1 o VLA (Very Late Activation antigens) (1: 1­8); b) subfamilia 2 o integrinas específicas de leucocito (2: L, M, X); c ) subfamilia 3 o citoadhesinas (3: 2-V), y d) subfamilia 7, de expresión restringida a los leucocitos (7/4, E) (tabla I). Estudios más recientes han demostrado la existencia de al menos ocho subunidades diferentes y se estan identificando nuevas asociaciones heterodiméricas - 1-3. 20 LEUCOCITO ENDOTELIO VLA-4 VCAM-1 ICAM-2 LFA-1 Mac-1 ICAM-1 Dominio tipo inmunoglobulina Dominio I Regiones ricas en cisteína Lugar de unión a Ca+2 y Mg+2 Región transmembrana y citoplásmica Secuencia citoplásmica Secuencia transmembrana F i g . 1.­Interacción entre las integrinas y las moléculas de a d h e s i ó n de las superfamilias de las inmnoglobulinas en el leucocito y el endotelio. Subfamilia 1 de las integrinas (proteínas VLA) Los antígenos VLA (: 1) fueron en un principio definidos como moléculas expresadas por células T de larga duración 4. Todas ellas comparten la misma subunidad 1 y pertenecen a un grupo de proteínas que participan en el reconocimiento de component e s de la matriz celular 5, 6, siendo expresados por gran número de tipos celulares de muy diversos órganos y tejidos (tabla I). De entre los leucocitos, las células T en reposo expresan VLA-4, VLA-5 y VLA-6 y los monocitos expresan VLA-6 con niveles moderados de VLA-1 y VLA-5. No se han detectado integrinas VLA en la superficie celular de los neutrófilos, y los eosinófilos tan sólo expresan VLA-4 6, 7. Las proteínas VLA actúan principalmente como receptores de la matriz celular, y la mayoría de ellas reconocen más de un ligando (tabla I). De esta forma, VLA-2 puede funcionar como receptor para la l a m i n i n a o para el colágeno en diferentes células. MOLECULAS DE ADHESION Por otra parte, un único componente de la matriz extracelular puede ser reconocido por varias integrinas l. Así, la laminina es reconocida por VLA-1, VLA-2, V L A - 3 , VLA-6 y VLA-7. De forma similar, VLA-1, VLA-2 y VLA-3 reconocen al colágeno. Por otro lado, la fibronectina interacciona con VLA-5, VLA-4, VLA3 y V1 8. Subfamilia 2 de las integrinas La subfamilia 2 la constituyen tres receptores de adhesión leucocitarios: LFA-1 (L: 2), Mac-1 (M: 2) y gp150 (X: 2). El receptor LFA-1 es expresado p o r todos los leucocitos, mientras que el Mac-1 y gp150 sólo se detectan en leucocitos de la serie mieloide 2, 3. Su función principal consiste en la adhesión intercelular. LFA-1 actúa principalmente en la adhesión leucocitaria al endotelio, en la citotoxicidad celular y en la respuesta proliferativa de los linfocitos T y B. Todas estas funciones son mediadas por la interacción de la integrina LFA-1 con, al menos, uno de sus tres contra-receptores ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3 14-16. Estos tres ligandos son glicoproteínas de la superficie celular que estructuralmente pertenecen a la superfamilia de las inmunoglobulinas 17. De forma similar a LFA-1, Mac-1 y gp150 median la unión de monocitos y granulocitos al endotelio. Asimismo, Mac-1 participa en la agregación de los granulocitos y en la quimiotaxis 15, interaccionando con ICAM-1 18, además de actuar como un receptor de complemento tipo 3 (CR3) dada su capacidad para unirse a iC3b 1, 2, 19. Más aún, Mac-1 y gp150 reconocen factores de coagulación y se unen al fibrinógeno 20. Tabla I. Familia de receptores de adhesión: miembros, distribución celular y ligandos Familia de receptores de adhesión celular 1. Subfamilia 1 11 (VLA-1) 21 (VLA-2) 31 (VLA-3) 41 (VLA-4) 51 (VLA-5) 61 (VLA-6) 71 2. Subfamilia 2 L2 (LFA-1) M2 (Mac-1) X2 (gp 150,95) 3. Subfamilia 3 II3(gpIIb-IIIa) V3 4. Subfamilia 7 47 e7 Ligandos INTEGRINAS COL, LM COL, LM COL, LM, FN FN, VCAM-1 FN LM ­ ICAM-1,2,3 ICAM-1, FG, C3bi, Fx FG, C3bi Amplia Amplia Amplia Leucocitos melan. Amplia Plaquetas Granulocitos Melan. Leucocitos Cél. mieloides Cél. B Cél. mieloides Plaquetas CE LIE Cél. T y B activadas Céls. T Distribución celular FG, vWF, VN FG, vWF, VN, FN MadCAM-1, FN VCAM-1 Tabla II. Familia de receptores de adhesión: miembros, distribución celular y ligandos Familia de receptores de adhesión celular Ligandos Distribución SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS CD2 CD4 CD8 ICAM-1, 2, 3 VCAM-1 CD58 MHC-clase II MHC-clase I LFA-1 41, 47 SELECTINAS Células T, NK Células T Monocitos Células T Amplia Amplia Abreviaturas: COL = Colágeno; LM = Laminina; FN = Fibronectina; Melan. = Células del melanoma; FG = Fibrinógeno; X = Factor X de la coagulación; vWF = Factor von Willebrand; VN = Vitronectina; LIE = Linfocitos intraepiteliales; CE = Célula endotelial. Además de presentar esta capacidad para unirse a la matriz celular, algunas integrinas 1 median la adhesión intercelular. La VLA-4 participa en la unión d e linfocitos y monocitos al endotelio activado 9 a través del reconocimiento de VCAM-1, una molécula de adhesión de las células vasculares que pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas 10. La alteración del nivel de expresión de diversas integrinas se ha implicado en múltiples procesos clínicos, tales como la asociación de la expresión de VLA-3 y VLA-2 con una mayor capacidad de metastatizar de ciertos tumores 11, 12. Asimismo, VLA-2 parece que actúa como receptor de ciertos virus respiratorios 13. Selectina-L (LAM-1) Selectina-E (ELAM-1) Selectina-P (CD62) GlyCAM-1 sLexCLA (HECA-452) sLex + proteína Leucocitos CE CE, plaquetas Abreviaturas: CE = Células endoteliales. La importancia de las funciones mediadas por las integrinas 2 se demuestra por la existencia de una e n f e r m e d a d autosómica recesiva denominada deficiencia de adhesíón leucocitaria (DAL), que se caracteriza por una expresión defectuosa de las integrin a s 2 en la superficie celular leucocitaria 21. Los pacientes aquejados de esta enfermedad padecen infecciones bacterianas y fúngicas frecuentes que, en 21 V. ALVAREZ-CHIVA y E. MUÑOZ DE BUSTILLO los casos más graves, conducen a la muerte en la infancia. El defecto molecular se ha demostrado que radica en alteraciones genéticas (mutaciones) localizadas en el gen 2, lo cual afecta al proceso de expresión de diferentes complejos :2. La enfermedad se caracteriza por un defecto en la movilización de los monocitos y de los granulocitos hacia el lugar donde se lleva a cabo la respuesta inflamatoria secundaria a un defecto de función de las integrinas l e u c o c i t a r i a s 21. Subfamilia 3 de las integrinas Consta de dos miembros: las glicoproteínas plaquetarias II3 (gp IIb-IIIa) y el receptor de la vitron e c t i n a (V3) 1. En la trombastenia de Glanzmann existe un déficit de II3 que se traduce en una incap a c i d a d de las plaquetas de estos individuos para agregarse tras su activación. El receptor de vitronectina se une a múltiples ligandos, entre ellos la vitronectina, el fibrinógeno, la trombospondina y el factor Von Willebrand. Este receptor aparece en la mayoría de las células mesenquimales (tabla I). Subfamilia 7 de las integrinas La expresión de las integrinas de la familia 7 está limitada a los leucocitos. Consta de dos miembros, 47 y e7: 1) 47 se expresa en subpoblaciones de linfocitos T y en todos los linfocitos B. Esta integrina dirige las migraciones de linfocitos a las placas de Peyer, donde interacciona con el ligando MadCAM-1, expresado por el endotelio de las vénulas postcapilares. Además, 4 7 interacciona también con la fibronectina y VCAM-1, los dos ligandos conocidos de VLA-4. 2) Por otro lado, e7 se expresa en las células T que infiltran la mucosa intestinal, lo que sugiere un papel de estas moléculas en el «homing» de los linfocitos 22. SUPERFAMILIA DE LAS INMUNOGLOBULINAS Esta familia también incluye otras moléculas con función más restringida a los contactos intercelulares, tales como el ICAM-1, ICAM-2, ICAM-3, VCAM-1 y CD31 (tabla II). La función de la integrina LFA-1 en la adhesión intercelular está mediada por la interacción con al menos uno de sus tres contrarreceptores ICAM-1, ICAM-2 e ICAM-3. Asimismo, VLA-4 participa en la unión del linfocito, el monocito y el eosinófilo al endotelio previamente activado por citoquin a s , a través del reconocimiento de VCAM-1, una glicoproteína de la superficie celular endotelial. La importancia de las dos vías moleculares de adhesión celular, LFA-1/ICAM y VLA-4/VCAM-1, se demuestra en el papel que ambas desempeñan en todos los procesos clínicos que implican el reclutamiento y la migración de los leucocitos hacia los tejidos dañados para participar en la respuesta inflamatoria 2. FAMILIA DE LAS SELECTINAS Las selectinas comparten rasgos estructurales comunes que incluyen un dominio similar a las lectinas; otro, tipo factor de crecimiento epidérmico y, por último, varios dominios similares a aquellos que se encuentran en las proteínas que unen complement o 2 ( f i g . 2). Se han descrito hasta el momento tres miembros de la familia de las selectinas: a) selectinaL (LAM-l), presente en los leucocitos y que participa t a n t o en su unión al endotelio durante la recircul a c i ó n linfocitaria como en su migración hacia los puntos donde tiene lugar la respuesta inflamatoria. Estudios realizados in vivo indican que la selectina-L LEUCOCITO CLA ENDOTELIO SELECTINA-E SELECTINA-L GlyCAM-1 SLex-PROTEINA SELECTINA-P Está constituida por un gran número de glicoproteínas de superficie caracterizadas por poseer dominios estructurales parecidos a los de las inmunoglob u l i n a s . A esta familia pertenecen moléculas con funciones heterogéneas (tabla II), incluyendo a los receptores antigénicos de los linfocitos T y B (TCR), las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad y los CD2, CD4, CD8, y CD58 . Todos ellos jueg a n un papel esencial en la respuesta inmune, al igual que en las interacciones célula-célula 17 (fig. 1). 22 Dominio tipo lectina Dominio tipo factor de crecimiento epidémico Secuencia transmembrana Secuencia citoplásmica Dominio tipo factor que une complemento Fig. 2.--Interacción entre las moléculas de adhesión de la familia de las selectinas con sus respectivos receptores en el leucocito y el endotelio. MOLECULAS DE ADHESION interviene en la adhesión inicial y en el rodamiento («rolling») del leucocito sobre el endotelio, proceso previo a su unión más firme y a su extravasación (figura 3). Además, la selectina-L interacciona con la a d r e s i n a vascular GlyCAM-1, siendo esta unión la que permite la migración linfocitaria; b) selectina-E (endotelial) (ELAM-1), que puede expresarse en las células endoteliales con su activación, y c) selectinaP (plaquetaria) (CD-61), que aparece tanto en las plaquetas activadas como en las células endoteliales (tab l a II). Ambas moléculas, la selectina-E y la selectina-P, se interrelacionan con varios epítopos glucídicos de varios oligosacáridos del grupo Lewis x de neutrófilos y monocitos 23. ADRESINAS Y OTROS RECEPTORES Actualmente se sabe que un gran número de moléculas de adhesión de linfocitos y células endoteliales participa en la interacción de los leucocitos con el endotelio de las vénulas, así como con el endotelio inflamado activado por citoquinas 24. Entre todas estas moléculas encontramos otras pertenecientes a diferentes familias de receptores de adhesión, tales como la L-selectina, ligandos oligosacáridos para las selectinas, integrinas de la familia 1 y 7, así como C D 4 4 . El principal miembro de esta familia es el CD44, que participa en la unión celular al ácido hialurónico y que parece involucrado en la activación de las células T, en la interacción entre la célula y la matriz extracelular y en la inducción de la agregación celular (tabla III). La expresión de CD44 se ha relacionado con el potencial metastásico de ciertos carcinomas 25. Las adresinas son moléculas de adhesión expresadas en el endotelio de los tejidos linfoides. Son proteínas con un alto grado de glicosilación, habiéndose descubierto hasta la fecha dos: la GlyCAM-1, que actúa como ligando para la selectina-L, y la MadCAM1, que es un ligando de 47 (fig. 2). Tabla III. Familia de receptores de adhesión: miembros, distribución celular y ligandos Familia de receptores de adhesión celular Ligandos Distribución celular MOLECULAS DE ADHESION EN NEFROLOGIA Moléculas de adhesión en la respuesta inflamatoria En el proceso inflamatorio, distintos receptores de adhesión participan de un modo cooperativo en las diferentes etapas de la interacción de los leucocitos con el endotelio, así como con otras células (fig. 3). De esta forma, las adresinas y las selectinas son responsables de la interacción inicial o rodamiento («rolling») de los leucocitos sobre las células endoteliales 2. Esta primera interacción, en conjunción con diferentes mediadores solubles de inflamación, desencaden a una etapa posterior en la que intervienen otras moléculas de adhesión. En esta segunda etapa, las integrinas LFA-1 y VLA-4 se unen a ligandos de la sup e r f a m i l i a de las inmunoglobulinas (ICAM-1,2 y VCAM-1), en un proceso que hace posible la unión firme de los leucocitos al endotelio. La extravasación de estos leucocitos y su posterior migración hacia el tejido inflamado es dependiente de la interacción de d i f e r e n t e s integrinas 1 con proteínas de la matriz e x t r a c e l u l a r 26. Para llevar a cabo su migración, los leucocitos mononucleares (linfocitos y monocitos) emplean un repertorio de integrinas diferentes a los leucocitos polimorfonucleares. Así, los linfocitos pueden utilizar tanto la vía de adhesión VLA-4/VCAM-1 como LFA-1/ICAM-1,2 para unirse al endotelio, mientras que los neutrófilos se unen a través de las integrinas de la subfamilia 2 (LFA-1 y Mac-1/ICAM-1) 27. Moléculas de adhesión en las nefritis El estudio de la expresión de las moléculas de adhesión ha servido para conocer la patogenia de dist i n t a s entidades como la nefritis Tubulointersticial medicamentosa, en la que se ha demostrado que las Rodamiento Adhesión Extravasación INTEGRINAS SELECTINAS Flujo OTROS RECEPTORES CD44 GlyCAM-1 MAdCAM-1 Acido hialurónico, FN Selectina-L Integrina 47 Amplia CEa CEa Activación del endotelio Estimulo extravascular Activación del leucocito Quimiotaxis PARED VASCULAR Abreviaturas: FN = Fibronectina; CEa = Células endoteliales altas. Fig. 3.­Intervención de las distintas moléculas de adhesión en el proceso inflamatorio. 23 V. ALVAREZ-CHIVA y E. MUÑOZ DE BUSTILLO células que infiltran el intersticio son casi en su totalidad LFA-1 positivas, siendo hasta el 50 % positivas para VLA-4. Asimismo, se ha demostrado la presencia de VCAM-1 en el endotelio vascular 28. Por otro lado, en diversas glomerulonefritis primarias se ha estudiado el patrón de expresión de las moléculas de adhesión, encontrándose ciertas características especiales con respecto a ICAM-1 y VCAM1 29, 30, aunque todavía faltan estudios más amplios con otros anticuerpos que nos permitan demostrar su posible utilidad diagnóstica. En este mismo sentido se ha demostrado que en l o s pacientes con lupus eritematoso sistémico que desarrollan vasculitis existe un claro incremento en la expresión de VLA-4 en los linfocitos, que se considera importante en la patogenia de esta complicación de la enfermedad 31. Estudios experimentales apoyan asimismo el papel de estas moléculas de adhesión en el desarrollo de enfermedad renal. Así, se ha objetivado que para la p a t o g é n e s i s de la nefritis nefrotóxica de la rata es esencial la acción de las integrinas CD11b, VLA-4 e ICAM-1 32. Todos estos datos han conducido al desarrollo de diversos protocolos terapéuticos con anticuerpos monoclonales frente a las moléculas de adhesión en diversas nefritis. Así, en la nefritis por cloruro de merc u r i o , la utilización de anticuerpos monoclonales (mab) contra VLA-4 ha logrado impedir la aparición de proteinuria, bloqueando además la aparición de anticuerpos anti-MBG e impidiendo la infiltración intersticial renal 33. En este mismo sentido, en la glomerulonefritis extracapilar experimental de la rata se ha conseguido prevenir la aparición de enfermedad med i a n t e el uso de anticuerpos frente a ICAM-1 3 4 . Asimismo, el empleo de antagonistas del receptor de interleukina-1 mejora la glomerulonefritis asociada a anticuerpos anti-membrana basal glomerular al interferir con los efectos inflamatorios que se producen con la activación de los fenómenos de adhesión de la célula 35. Moléculas de adhesión en la neutropenia inducida por hemodiálisis Las integrinas Mac-1 y gp150/95 que participan en la adhesión de las células mieloides al endotelio se expresan en una mayor concentración en la membrana plasmática de los neutrófilos de los pacientes en hemodiálisis con dializador de cuprofán 36. Sin embargo, se ha observado una disminución en la expresión de L-selectina (LAM-1) en los neutrófilos de estos pacientes. Estudios de cinética han demostrado que estos procesos de regulación al alza y a la baja de la expresión antigénica se llevan a cabo con gran 24 celeridad, correlacionándose con el grado máximo de neutropenia 37. La importancia fisiológica de este aumento en la expresión de Mac1 y gp150/95 en la adhesión de los neutrófilos al endotelio durante la hemodiálisis permanece todavía poco clara. De cualquier modo, sí parece demostrado que estas moléculas actúan reforzando la adhesión inicial, así como regulando la quimiotaxis, la diapedesis y la migración de los neutrófil o s a través del endotelio. El descenso rápido de L-selectina (LAM-1) que aparece de forma simultánea a la disminución en el número de neutrófilos en los pacientes dializados con cuprofán parece indicar un papel importante de estas moléculas en los primeros pasos de la interacción entre los neutrófilos y el endotelio, así como en su extravasación 37, 38. Las moléculas de adhesión en el trasplante de órganos Las principales causas de la pérdida de los órganos t r a s p l a n t a d o s son el rechazo y las complicaciones derivadas del tratamiento inmunosupresor. El rechazo es mediado por linfocitos T que atacan las células endoteliales y parenquimatosas que poseen antígenos de histocompatibilidad diferentes. Los mecanismos por los que determinadas células se acumulan en el tejido rechazado no se conocen con exactitud, si bien se sabe que la activación de las células endoteliales y la expresión de ciertas moléculas de adhesión son procesos fundamentales a este respecto. Por todo esto, el estudio de las moléculas de adhesión se ha convertido en una de las líneas de investigación básicas en el diagnóstico de rechazo y en la utilización de terapeúticas antirrechazo más eficaces que la inmunosupresión convencional 39. Con fines diagnósticos se ha analizado la expresión de diferentes moléculas de adhesión en el rechazo, siendo el incremento de la expresión de VCAM-1 en los capilares del riñón, hígado y corazón un marcador característico de rechazo en dichos órganos 40-42. En el rechazo renal también se objetiva un incremento de la expresión de VCAM-1 en las células del epitelio tubular 40. L a expresión de la otra molécula expresada por el endotelio, ICAM-1, no varía en los casos de rechazo renal ni cardíaco, pero sí aumenta en el rechazo hepático, localizándose en los conductos biliares y en el endotelio 42. Como medio de diagnóstico precoz, se ha determinado la presencia de la E-selectina en los capilares del órgano rechazado antes de que fuera posible el diagnóstico histológico de rechazo, desapareciendo la expresión de la E-selectina cuando aparece la infiltración celular. Además del interés del estudio de las moléculas de adhesión en el órgano rechazado con fines diagnósti- MOLECULAS DE ADHESION cos, en la actualidad se están analizando las moléculas de adhesión que se desprenden de las células y c i r c u l a n libres por el plasma. Así, se ha detectado ICAM-1 en forma soluble en la bilis de pacientes con rechazo hepático, lo que constituye un valioso dato para su diagnóstico precoz 42. Otras moléculas de adhesión solubles están siendo actualmente estudiadas en este mismo sentido. Por otro lado, se han estudiado las características d e las células que infiltran el órgano rechazado, observándose que son VLA-4 y LFA-1 positivas, lo cual se ha visto se correlaciona con un incremento e n la expresión de sus receptores en el endotelio. E n términos similares, el estudio de las moléculas de adhesión en el tejido renal ha demostrado ser de gran interés en el diagnóstico diferencial entre el rechazo y la nefropatía por ciclosporina 43, muy simil a r e s tanto clínica como histológicamente. Así, tanto la expresión de VLA-4 en las células infiltrant e s como la de VCAM-1 por parte del endotelio es significativamente mayor en el rechazo en relac i ó n con la nefropatía por ciclosporina, lo que constituye un método inmunohistoquímico de gran utilidad en el diagnóstico diferencial de ambos proc e s o s 43. Una vez demostradas las implicaciones de las moléculas de adhesión en el rechazo, y con objeto de mejorar los resultados que se obtienen con la inmunoterapia convencional, se han elaborado diversos tratamientos con anticuerpos monoclonales que interfieren con la adhesión leucocitaria. Hasta el momento se han utilizado diversos anticuerpos en los trasplantes de órgano animal y humano con resultados notables. Los casos más espectaculares han sido l a utilización de un anticuerpo frente a CD11 que evita el fracaso del trasplante de médula ósea en receptores con HLA diferentes 44, así como la supervivencia indefinida de trasplantes cardíacos en ratones con la utilización de mAb frente a ICAM-1 y LFA-1 45. En el trasplante renal, el uso de anticuerpos frente a ICAM-1 ha conseguido un notable incremento de la supervivencia frente a pacientes con inmunosupresión convencional 46. Todo lo anterior parece confirmar que la utilización de anticuerpos frente a moléculas de adhesión está abriendo nuevos cauces que producirán cambios radicales en la prevención y tratamiento del rechazo. Bibliografía 1. Hynes RO: Integrins: Versatility, modulation and signalling in cell adhesion. Cell 69:11-25, 1992. 2. Springer TA: Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte emigration; the multistep paradigm. Cell 76:301314, 1994. 3. Sánchez-Madrid F y Corbí AL: Leukocyte integrins: structure, f u n c t i o n and regulation of their activity. Semin Cell Biol 3:199-210, 1992. 4. H e m l e r ME, Sánchez-Madrid F, Flotte TJ, Krensky AM, B u r a k o f f SJ, Bhan AK, Springer TA y Strominger JL: Glycoproteins of 210,000 and 130,000 m. w. on activated T cells: cell distribution and antigenic relation to components on resting T cells and T cells lines. J Inmunol 132:3011-3018, 1984. 5. H e m l e r ME: Adhesive protein receptors on hematopoietic cells. 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