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Vol. 24. Núm. 1.Febrero 2004
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Neoplasias en la insuficiencia renal crónica
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R. PECES , J. M. GARRANCHO
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02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 40 NEFROLOGÍA. Vol. XXIV. Número 1. 2004 Neoplasias en la insuficiencia renal crónica R. Peces y J. M. Garrancho Sección de Nefrología. Hospital General La Mancha-Centro. Alcázar de San Juan. Ciudad Real. INTRODUCCIÓN Los pacientes con insuficiencia renal crónica terminal (IRCT) presentan una alta incidencia de neoplasias en diferentes órganos. En concreto la prevalencia de algunos procesos malignos, como los linfomas y los carcinomas de riñón, próstata, hígado y útero, es mayor que en la población general. El carcinoma de células renales (CCR) es especialmente frecuente en los pacientes con IRCT. Diversos factores, directa o indirectamente relacionados con la enfermedad renal y con los tratamientos aplicados, pueden contribuir al incremento de la incidencia de tumores en estos enfermos. La enfermedad renal quística adquirida (ERQA) es un hallazgo frecuente en los pacientes con insuficiencia renal crónica prediálisis, y en los que reciben tratamiento sustitutivo renal (TSR), bien con diálisis o trasplante renal. La ERQA es una entidad premaligna que predispone al desarrollo de CCR. La administración de drogas citotóxicas (vg. ciclofosfamida) y el uso prolongado de analgésicos son factores de riesgo adicionales para desarrollar neoplasias. Tras el trasplante renal el desarrollo de tumores es un importante problema clínico, siendo los más frecuentes los procesos linfoproliferativos (en el postrasplante precoz) y los carcinomas de piel (en el postrasplante tardío). El régimen inmunosupresor y la intensidad del mismo influyen en el desarrollo de neoplasias. El tipo de neoplasia varía en los diferentes países y zonas geográficas, y depende de factores genéticos y ambientales. Por último, en los pacientes tratados de un cáncer, al ser incluidos en la lista de espera para trasplante renal, debe valorarse detenidamente el tiempo de espera hasta su inclusión y el estudio de seguimiento de la neoplasia. FRECUENCIA DE NEOPLASIAS EN LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL CRÓNICA (IRC) Los sujetos en diálisis tienen un mayor riesgo de padecer cáncer, respecto a la población general, como lo demuestran los datos combinados de tres registros diferentes 1. Los pacientes en diálisis más jóvenes padecen con mayor frecuencia cánceres de riñón, vejiga, lengua, hígado, aparato genital inferior en mujeres, genitales externos en varones, tiroides, así como linfomas y mieloma múltiple. En concreto, la alta frecuencia de cáncer de riñón es debida, en parte, a que la ERQA de los pacientes con IRC constituye, por sí misma, una condición premaligna. De esta manera, la prevalencia de CCR en pacientes en hemodiálisis y trasplantados de riñón es aproximadamente de 40 a 100 veces mayor que en la población general 2-4. Por otra parte, en un área geográfica determinada se ha comunicado una incidencia del 2% de insuficiencia renal terminal producida por CCR unilateral, en pacientes con otra patología renal subyacente 5. Los sujetos que han recibido un trasplante renal tienen una incidencia de neoplasias 3 a 5 veces mayor que la población general 6-9, especialmente de algunos tipos de cánceres como son los procesos linfoproliferativos y los carcinomas de células escamosas (piel, labios, cuello uterino y vulva) 10. Esta particular predisposición explica que los trasplantados presenten múltiples tumores con mayor frecuencia que la población general 10, 11, y que la aparición de las neoplasias se produzca a una edad más temprana que en el resto de la población. Algunos factores influyen en la prevalencia acumulada de cáncer después del trasplante: por una parte, el tiempo de seguimiento tras el mismo; por otra, la duración y la intensidad de la inmunosupresión, así como el tipo de fármaco inmunosupresor utilizado. Aunque no se conocen por completo los mecanismos patogénicos responsables de la mayor incidencia de cáncer en los pacientes con IRC, numerosos factores, directa o indirectamente relacionados con la enfermedad renal o con los tratamientos aplicados, pueden contribuir a esta mayor incidencia (tabla I). Correspondencia: Dr. R. Peces Sección de Nefrología Hospital General La Mancha-Centro Avda. de la Constitución, 3 13600 Alcázar de San Juan (Ciudad Real) E-mail: cpeces@varnet.com 40 02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 41 CÁNCER Y ENFERMEDAD RENAL Tabla I. Factores implicados en la mayor incidencia de neoplasias en la IRC 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Enfermedad renal. Diabetes e hipertensión arterial. Tabaquismo. Malformaciones renales. Factores genéticos. Diferencias geográficas. Reparación defectuosa del DNA. Alteración del sistema inmune. Virus oncogénicos. Mayor supervivencia de los pacientes con técnicas de sustitución renal. lial incluso décadas después de dejar de usarlo. La nefropatía endémica de los Balcanes se ha asociado con un incremento en la aparición de tumores del tracto urinario 20, y la nefropatía por hierbas chinas también presenta una mayor incidencia de carcinoma urotelial 21. DIABETES E HIPERTENSIÓN Los hallazgos más recientes sugieren que la nefrosclerosis y la displasia epitelial intratubular asociados con el CCR podrían representar lesiones precursoras situadas en el espectro que va desde la displasia hasta un carcinoma franco 22, 23. Tanto en los pacientes hipertensos como en los diabéticos se han implicado una gran variedad de factores angiogénicos y de crecimiento en la carcinogénesis renal 24. Los pequeños cambios en la función renal, que preceden al desarrollo de hipertensión arterial sistémica o incluso a la hipertensión intraglomerular, podrían hacer más susceptible al riñón a factores carcinógenos y de crecimiento tumoral 25. La prevalencia de los tumores renales está relacionada con la presencia y gravedad de la nefrosclerosis y el desarrollo de estos tumores podría estar favorecido por el proceso de cicatrización renal. La intensa nefroesclerosis de la IRC diseca la nefrona en elementos tubulares y quísticos aislados que muestran cambios atróficos e hiperplásicos. Estos cambios hiperplásicos parecen representar intentos de regeneración renal, estimulados por sustancias renotrópicas que se comportarían como factores de crecimiento 13. Se ha comprobado que algunos pacientes con IRC leve-moderada pueden desarrollar ERQA en el seno de diferentes nefropatías 26. El desarrollo de quistes renales podría ser una manifestación del daño tubulointersticial y una forma más de esclerosis del riñón, como lo es la esclerosis glomerular y la fibrosis intersticial. ENFERMEDAD RENAL COMO FACTOR PREDISPONENTE PARA LA APARICIÓN DE CÁNCER DE RIÑÓN Y DEL TRACTO URINARIO La ERQA, presente en el 7-22% de los pacientes prediálisis y en más del 90% de los pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal, se asocia frecuentemente a CCR. Aunque la patogenia de esta asociación no se conoce con exactitud, existen varios factores que pueden contribuir al desarrollo de ERQA y CCR en pacientes con insuficiencia renal: la isquemia, la obstrucción de los túbulos renales por depósitos de oxalato, el metabolismo urémico, sustancias derivadas de la diálisis, alteraciones genéticas y factores de crecimiento. El epitelio de revestimiento de estos quistes muestra varios grados de proliferación que pueden degenerar en displasia, adenoma y carcinoma. Los factores responsables de los cambios proliferativos del epitelio tubular renal son mal conocidos. Una posible explicación sería la liberación de ciertos factores de crecimiento en el microambiente intensamente alterado, por parte de las células del riñón en estadio terminal. Estos factores, actuando como ligandos para receptores de superficie de las células renales supervivientes, podrían incrementar la proliferación en el riñón en estadio terminal 12-14. En el síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL) es característica la asociación de quistes renales múltiples bilaterales y CCR 15-17. En los pacientes con esclerosis tuberosa los angiomiolipomas son la lesión renal más frecuentemente encontrada, pero estos pacientes tienen un riesgo elevado de desarrollar un CCR 18. El uso prolongado de analgésicos es la causa primaria de insuficiencia renal en muchos pacientes en hemodiálisis, y este hecho puede estar relacionado con la aparición de carcinomas uroteliales y CCR, especialmente después del trasplante renal 19. En concreto, el uso prolongado de fenacetina incrementa el riesgo de padecer un carcinoma uroepite- INFLUENCIA DEL TABACO El tabaco es la mayor causa de estrés oxidativo, además de ser una fuente de sustancias mutagénicas. En particular, se ha demostrado el papel patogénico del tabaco en la aparición de cáncer de riñón y de vías urinarias 19, 27, 28. Además, en algunos cánceres inducidos por virus, como el cáncer de cuello uterino, la nicotina se comporta como un factor co-carcinógeno. En los pacientes con IRC las consecuencias del tabaquismo pueden ser aún mayores que en el resto de la población debido a la acumulación de la nicotina. Por otra parte, se ha comprobado que el ries41 02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 42 R. PECES Y J. M. GARRANCHO go de desarrollar un carcinoma bronquial es mayor en los trasplantados renales que fuman 28, 29. MALFORMACIONES RENALES La influencia de los factores genéticos y familiares está bien documentada en la enfermedad de VHL, en el CCR papilar hereditario, en el complejo de esclerosis tuberosa y en el CCR familiar 15-18. Además, algunos pacientes con malformaciones renales tienen un mayor riesgo de desarrollar CCR 30. FACTORES GENÉTICOS Actualmente existe un gran interés en la investigación de la predisposición genética a padecer cáncer. En concreto, diversos genes podrían estar implicados en el desarrollo del CCR y, en este sentido, determinadas variantes de CCR se acompañan de alteraciones cromosómicas específicas. La pérdida de material del cromosoma 3p caracteriza el CCR convencional, y la deleción del gen supresor del VHL juega un papel importante en la aparición de esta variante de CCR. En contraste, los cambios numéricos con trisomías de los cromosomas 7 y 17, y la pérdida del cromosoma sexual son alteraciones características de los tumores papilares, mientras que el CCR papilar tiene trisomías cromosómicas adicionales 3, 31. Los factores genéticos se revelan a veces con mayor claridad como predisponentes a neoplasias en los enfermos que han recibido un trasplante renal. Así, los pacientes con un carcinoma invasivo previo al trasplante tienen mayor riesgo de desarrollar un segundo carcinoma invasivo de novo después del trasplante 28. Algunas enfermedades renales primarias infrecuentes, como la enfermedad de VHL, tienen una predisposición genética a padecer variantes más agresivas de CCR y si estos pacientes reciben un trasplante la frecuencia de CCR se incrementa aún más 15. En el síndrome de Wiskott-Aldrich y en el síndrome de Drash el riesgo carcinogénico está aumentado y en algunos pacientes con estos síndromes suelen aparecer neoplasias (linfomas, tumor de Wilms) cuando reciben un injerto renal 32, 33. Los sujetos que desarrollan tumores después de recibir un trasplante renal presentan a veces más de un tipo de neoplasia habiéndose descrito casos hasta con tres tipos distintos de tumores 34. DIFERENCIAS GEOGRÁFICAS Recientemente se publicó un extenso estudio colaborativo internacional sobre cáncer en pacientes en 42 diálisis 1. Una de las conclusiones del mismo fue que la prevalencia de cáncer en pacientes en diálisis era más alta en Australia/Nueva Zelanda, seguido de Estados Unidos y Europa. En las tres cohortes, los pacientes más jóvenes ( < 35 años) tenían la incidencia de cáncer más elevada, observándose también un leve incremento de la incidencia en los pacientes de más edad (mayores de 65 años). Existen también evidencias de que el riesgo de cáncer ya se encuentra elevado en la época prediálisis. De hecho la alta incidencia de neoplasias durante el primer año del tratamiento dialítico pone de manifiesto que el desarrollo de las mismas se ha producido durante el período prediálisis, ya que muchos tipos de cáncer tienen un período de latencia de varios años. La observación de diferencias geográficas en el patrón de cáncer después del trasplante renal, ilustra claramente sobre los factores de riesgo potenciales dependientes de la zona donde se producen. Así, en Japón, los cánceres más frecuentes son de tipo digestivo (50%) (hígado, estómago, colon, recto), mientras que la incidencia de cáncer de piel y linfoma es baja 35. En el Reino Unido los cánceres más frecuentes son los linfomas, CCR, carcinomas digestivos y carcinoma broncogénico 36. En Arabia Saudita destacan los sarcomas de Kaposi, los linfomas (especialmente en niños), el cáncer de piel, siendo el melanoma más frecuente en niños que en adultos, y los cánceres anogenitales 37. En Australia existe una gran predisposición al cáncer de piel, especialmente al carcinoma espinocelular, que se presenta en el 70% de los trasplantados renales tras un período prolongado de seguimiento (en el estado subtropical de Queensland) 38. En el sudeste asiático, donde la hepatitis B y C son endémicas, existe una alta incidencia de cáncer de hígado después del trasplante renal en Taiwán 39-41. También existen diferencias entre Estados Unidos y Europa: la mayor incidencia de síndromes linfoproliferativos y linfomas en Estados Unidos se ha relacionado con el uso más frecuente de anticuerpos policlonales y monoclonales, y en general con una pauta de inmunosupresión más agresiva 42. Aunque parte de las variaciones geográficas en la incidencia de neoplasias pueda deberse a diferencias en la calidad diagnóstica y a la frecuencia de autopsias, la importancia de los factores ambientales en el proceso de carcinogénesis es también relevante. REPARACIÓN DEFECTUOSA DEL DNA TRAS UN PERÍODO PROLONGADO DE TSR El principal mecanismo de defensa contra el cáncer es la capacidad celular de reparar el DNA da- 02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 43 CÁNCER Y ENFERMEDAD RENAL ñado. Hay varias evidencias que demuestran la existencia de cambios significativos en la reparación del DNA antes de comenzar diálisis 43 y tras un período prolongado de TSR 44. En este sentido, se ha comprobado la existencia de un incremento del daño en los linfocitos de pacientes antes y después del tratamiento con hemodiálisis crónica, manifestado por el número de micronúcleos, que son estructuras citoplasmáticas que contienen DNA 45. Se ha demostrado también la existencia de daño en el DNA de los linfocitos de ratas con insuficiencia renal moderada. Además, la ciclosporina es responsable de una reparación defectuosa del DNA en los receptores de un trasplante renal tratados con este fármaco 46. PAPEL DE LAS ALTERACIONES DEL SISTEMA INMUNE En los pacientes con IRCT existe disfunción de la inmunidad, tanto celular como humoral. La uremia conlleva una menor respuesta a las inmunizaciones, una mayor supervivencia de los injertos, una disminución del número de linfocitos T y B circulantes, una reducción en la relación linfocitos T cooperadores/supresores y una disminución en la hipersensibilidad cutánea tardía 47-50. Muchos pacientes con IRCT han recibido o reciben tratamiento inmunosupresor, unos por padecer glomerulonefritis o vasculitis como etiología de su insuficiencia renal y otros durante un trasplante renal previo. Así, el tratamiento inmunosupresor con azatioprina, metotrexate, ciclofosfamida y, particularmente, ciclosporina, incrementa la prevalencia de carcinoma de piel, labios, útero, vejiga e hígado, así como de linfomas y sarcomas 51-53. La alta frecuencia de cáncer en pacientes trasplantados es debido a un defecto en la inmunocompetencia. Sin embargo, aunque la inmunosupresión es una condición necesaria, es probablemente insuficiente por si misma para provocar neoplasias. Serían precisos otros factores adicionales como la infección por virus potencialmente oncogénicos, sobre todo en el caso de los tumores linfáticos que aparecen precozmente tras el trasplante. El papel de la infección por estos virus, en tumores que aparecen tardíamente tras el trasplante, es menos clara, aunque se ha demostrado en algunos casos como en la influencia del virus del papiloma humano (VPH) 54, en el desarrollo de carcinoma espinocelular de piel y en el carcinoma de cuello uterino 55. Con la aparición de nuevas pautas de inmunosupresión, la frecuencia del cáncer tras el trasplante renal ha aumentado. No hay duda que la triple te- rapia con corticoides, azatioprina y ciclosporina incrementa la frecuencia de neoplasias 56. Los pacientes intensamente inmunodeprimidos tienen mayor incidencia de cáncer, sobre todo a expensas de linfomas, que se observan sobre todo en aquellos pacientes tratados con anticuerpos poli o monoclonales 57. También se ha demostrado un mayor riesgo de padecer cáncer en pacientes que han recibido la combinación de anticuerpos monoclonales, tacrólimus y micofenolato mofetil 58. PAPEL DE LOS VIRUS ONCOGÉNICOS La inmunodeficiencia urémica produce mayor susceptibilidad de contraer infecciones por virus oncogénicos. En concreto, un estudio mostró una alta prevalencia del DNA del VPH en pacientes en hemodiálisis 59. Existe una clara relación entre el aumento de riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer y la infección por virus oncogénicos: por ejemplo, el carcinoma de lengua y el VPH-16; el cáncer de cuello uterino y VPH-16 y VPH-18; cáncer de hígado y virus de la hepatitis B y C 1. También se ha comprobado, en Japón, un aumento de la incidencia de leucemias de células T en adultos con IRCT, debido a una activación del virus oncogénico tipo I de la leucemia humana de células T 60. En los pacientes trasplantados renales las infecciones por virus potencialmente oncogénicos son responsables principalmente de tumores linfáticos precoces tras el trasplante. En esta población se ha comprobado la relación existente entre virus oncogénicos y la aparición de determinados tipos de cáncer: virus de Epstein-Barr y linfoma; HHV8 y sarcoma de Kaposi; HPV y carcinoma de cuello uterino, pene y vulva 61. ¿INFLUYE LA MAYOR SUPERVIVENCIA DE LOS PACIENTES EN TSR EN LA MAYOR INCIDENCIA DE CÁNCER? El estrecho seguimiento de los pacientes en TSR ofrece una oportunidad excepcional para diagnosticar precozmente el cáncer, especialmente el de riñón y el de tiroides (este último investigado de manera indirecta en el estudio del hiperparatiroidismo secundario). Por tanto el aumento de la incidencia de cáncer puede ser, al menos en parte, debido a una mayor supervivencia de esta población y en consecuencia a un seguimiento médico más prolongado. De esta manera la utilización del diagnóstico por imagen permite la detección precoz de CCR asinto43 02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 44 R. PECES Y J. M. GARRANCHO máticos, lo que incrementa enormemente su incidencia 5, 62, 63. En un estudio pudimos comprobar, que en la población con IRC sin TSR el hallazgo de CCR se realizó durante el diagnóstico de la afectación renal ya establecida, mientras que en los enfermos en TSR la mayoría de los CCR fueron descubiertos fortuitamente en el estudio ecográfico de pacientes con ERQA 64. Muchos casos de CCR tienen una cinética celular muy baja, aunque paradójicamente una gran proporción de neoplasias en este estudio se manifestó cuando tenían más de 5 cm de diámetro mayor. Estos hallazgos sugieren que los tumores pueden existir durante largo tiempo antes de su expresión clínica. Por tanto el uso protocolizado de la ecografía y la tomografía computarizada en pacientes con IRC y en trasplantados renales, puede permitir la detección precoz de tumores y su tratamiento quirúrgico en fases más tempranas, incrementado así la supervivencia de los pacientes 3, 65, 66. ESTUDIO DE LOS PACIENTES EN TSR PARA DETECTAR NEOPLASIAS En la actualidad no existen guías para la detección precoz del cáncer en los pacientes con IRCT. Se recomienda la evaluación previa en este sentido, de los pacientes que van a ser trasplantados y, especialmente, después de realizarse el trasplante renal. En pacientes con riesgo elevado debe realizarse un estudio más frecuente. En los fumadores debe realizarse un examen otorrinolaringológico previo al trasplante. Es recomendable el examen regular de la piel buscando carcinoma de células escamosas, ya que suele estar precedido de un estadio precanceroso. En mujeres, deben excluirse tumores vulvares, perineales y uterinos mediante el examen ginecológico regular, que debe incluir una tinción de Papanicolau y una ecografía transvaginal. En los trasplantados renales debería realizarse anualmente una ecografía de los riñones propios y una tomografía computerizada en caso de duda 62, 63. Es recomendable realizar un examen urológico en los pacientes con nefropatía por analgésicos, en los que han recibido ciclofosfamida por su enfermedad primaria y en los tratados con azatioprina durante más de 10 años. Después del trasplante renal se debe descartar el cáncer de colon. Los pacientes con historia de ureterosigmoidostomía deben ser sometidos a colonoscopia, al menos 10 años después del trasplante debido al alto riesgo de carcinoma de colon. El valor de los marcadores tumorales en el estudio del cáncer en estos enfermos es un tema controvertido 61. Actualmente es excepcional la transmisión de tumores a través del riñón trasplantado, y en todo caso 44 debe realizarse de rutina la autopsia completa a los donantes de órganos y tejidos 67. MANEJO DE LOS PACIENTES EN TSR CON NEOPLASIAS En la evaluación previa al trasplante renal el problema reside en decidir cuando el antecedente de una neoplasia es contraindicación para el trasplante. En general, existe consenso que debe guardarse un período de espera de 2 años entre la erradicación del cáncer y el trasplante. No obstante, en CCR detectados fortuitamente, carcinomas in situ, cánceres de vejiga de bajo grado y en carcinomas de células basales de la piel no es indispensable un período de espera. Por el contrario, en pacientes con melanomas malignos, cáncer de mama y carcinoma colorectal es recomendable un período de espera incluso mayor de 2 años 68, 69. Es difícil establecer un umbral que proporcione seguridad absoluta y, de hecho, se han observado casos de recurrencia tardía de cáncer de mama en receptoras de un trasplante 70. Otro problema de difícil solución en el paciente trasplantado es, si debe o no reducirse la dosis de inmunosupresores cuando aparece una neoplasia de novo, eligiendo entre permitir el rechazo del cáncer por el propio sistema inmune o mantener la función del injerto. En pacientes con sarcoma de Kaposi y en linfomas no Hodking la disminución o el cese de la inmunosupresión han demostrado ser efectivos en la regresión del tumor. Un caso particular es el de los pacientes con sarcoma de Kaposi, en los cuales la reducción de la inmunosupresión puede seguirse de remisión completa en el 30% de los casos. A pesar de ello en algunos casos de enfermedad linfoproliferativa difusa el pronóstico es malo 71. Las neoplasias localizadas deben ser tratadas quirúrgicamente y mediante radioterapia local. El sarcoma de Kaposi diseminado debe ser tratado con quimioterapia, aunque no existen protocolos establecidos 61. Es recomendable, en general, tratar los tumores sólidos de manera similar a como se hace en los pacientes inmunocompetentes. BIBLIOGRAFÍA 1. Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R, Stewart JH, Buccianti G, Lowenfels AB, Wolfe RA, Jones E, Disney APS, Briggs D, McCredie M, Boyle P: Cancer in patients on dialysis for endstage renal disease: an international collaborative study. Lancet 354: 93-99, 1999. 2. Ishikawa I: Uremic acquired renal cystic disease: natural history and complications. Nephron 58: 257-267, 1991. 3. Hoshida Y, Nakanishi H, Shin M, Satoh T, Hanai J, Aozasa K: Renal neoplasias in patients receiving dialysis and renal 02. NEOPLASIAS 1/1/04 00:48 Página 45 CÁNCER Y ENFERMEDAD RENAL 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. transplantation: clinico-pathological features and P53 gene mutations. Transplantation 68: 385-390, 1999. Doublet JD, Peraldi MN, Gattegno B, Thibault P, Sraer JD: Renal cell carcinoma of native kidneys: prospective study of 129 renal transplant patients. J Urol 158: 42-44, 1997. Peces R, Álvarez-Navascués R: Unilateral renal cell carcinoma with coexistent renal disease: a rare cause of end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 16: 291-294, 2001. Birkeland SA, Lokkegaard H, Storm HH: Cancer risk in patients on dialysis and after renal transplantation. Lancet 355: 1886-1887, 2000. Birkeland SA: De novo cancers complicating renal transplantation: experience in the Nordic countries. Ann Transplant 2: 22-26, 1997. 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