NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 2. 1998 Osteoporosis post-trasplante renal: posibilidades terapéuticas P. Peris Unidad de Patología Metabólica Osea. Servicio de Reumatología. Hospital Clínico y Provincial de Barcelona. La osteoporosis es una complicación frecuente del trasplante. Los pacientes sometidos a un trasplante de órgano con frecuencia han sufrido un proceso crónico, por lo que han estado expuestos a múltiples factores que pueden afectar el metabolismo óseo. Así, la insuficiencia renal crónica se asocia a una alteración del metabolismo mineral, la osteodistrofia renal, que en teoría podrá influir en la evolución de la masa ósea tras el trasplante. Este hecho implica que la valoración en la evolución de las alteraciones del metabolismo mineral, así como la respuesta a diversos tratamientos se analice con cautela, especialmente cuando se comparan los resultados de distintos tipos de trasplante de órgano. El tratamiento inmunosupresor, y concretamente los glucocorticoides, es uno de los principales factores que aceleran la pérdida ósea en estos pacientes; en segundo término estarían la presencia de hiperparatiroidismo secundario y posiblemente el tratamiento con ciclosporina. Así, tras el trasplante renal se produce una disminución de la masa ósea, que es más marcada en los seis primeros meses del trasplante, del orden del 7-10%, y que afecta principalmente al hueso trabecular 1, 2. La consecuencia es que más de un 50% de los pacientes, dependiendo de los criterios diagnósticos utilizados, podrá alcanzar un valor de masa ósea por debajo del umbral fractura tras el trasplante 1, con el consiguiente riesgo de desarrollar fracturas. Los estudios que analizan la pérdida ósea a largo plazo, durante períodos de cinco o más años, indican una relación con la dosis acumulada de corticoides y mejor evolución en los pacientes que siguen monoterapia con ciclosporina, con estabilización de la masa ósea a partir de los tres años del trasplante 3, 4. En general, se observa una relación entre la masa ósea, la dosis acumulada de corticoides y los niveles de parathormona (PTH) en el momento del trasplante 4, 5. Es posible, por tanto, que Correspondencia: Dra. Pilar Peris Hospital Clínico y Provincial Villarroel, 170 08036 Barcelona en algunos pacientes un tratamiento dirigido a la supresión de la PTH pueda tener un efecto beneficioso para el hueso 6. De todos modos, y a la vista de estos datos, independientemente del tipo de tratamiento es aconsejable que éste se instaure al inicio del trasplante de forma preventiva. TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POST-TRASPLANTE Trasplante hepático y cardíaco Los ensayos terapéuticos publicados en la literatura son escasos y en ocasiones contradictorios, la mayoría incluyen pacientes con trasplante de hígado o corazón. Así, en pacientes con trasplante hepático un estudio realizado con calcitonina (100 UI/día) y otro con etidronato asociado a alfacalcidiol (1mcg/día) y calcio no demostraron eficacia para disminuir la incidencia de fracturas o mantener la masa ósea 7, 8, mientras que Neuhaus y cols.9, en un estudio no controlado y con discutible valor estadístico, describieron una prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes tratados con calcitriol (0,5mg/día); y Valero y cols.10 observaron un aumento de la masa ósea tanto con etidronato como con elcatonina (40 UI/día). Sin embargo, en este estudio los pacientes iniciaron el tratamiento preventivo a los 17 meses del trasplante, y al no estar controlado con placebo, no puede descartarse una recuperación espontánea de la masa ósea, hecho que ha sido reciente descrito a los dos años del trasplante hepático 11. En pacientes sometidos a trasplante cardíaco, en general, el tratamiento con preparados de la vitamina D se ha mostrado efectivo. Así, García-Delgado y cols.12 al comparar el efecto del etidronato, la calcitonina (100 UI/día) y el calcidiol (32.000 UI/semana) en la prevención de la pérdida de masa ósea tras el trasplante cardíaco, sólo observaron un efecto preventivo en los pacientes tratados con calcidiol, aunque los autores sugerían que tanto el etidronato como la calcitonina podían tener un efecto parcialmente protector. Del mismo modo, Meys y cols.13 59 P. PERIS describieron una prevención de la pérdida ósea en pacientes que seguían tratamiento con calcidiol (1000 UI/día) y calcio. Además, en este estudio un subgrupo de pacientes (los que tenían menor masa ósea) siguieron tratamiento adicional con fluor, en forma de monofluorfosfato (200 mg/día), observando un marcado incremento de la masa ósea, del orden del 12% al año y del 30% a los dos años, pero sin una disminución aparente de las fracturas vertebrales. Asimismo, aunque el tratamiento con alfacalcidiol (0,8 mcg/día) o etidronato no evitaron la pérdida ósea de los pacientes incluidos en el estudio de Van Cleemput y cols.14, la terapia con alfacalcidiol fue más efectiva que el etidronato en la reducción de la pérdida ósea. El efecto positivo del tratamiento con preparados de vitamina D y calcio que se ha observado en varios estudios podría traducir un déficit basal de vitamina D en algunos pacientes. La movilización precoz de estos pacientes y el ejercicio físico son aspectos importantes dentro del tratamiento de la osteoporosis relacionada con el trasplante. En este sentido, recientemente Braith y cols.15, describen una prevención de la pérdida ósea en pacientes con trasplante de corazón sometidos a un programa de ejercicio durante seis meses, iniciado a los dos meses del trasplante. Aunque el número de pacientes incluido en este estudio es escaso, los resultados indican que el ejercicio debería formar parte del tratamiento de estos pacientes. Trasplante renal Existen muy pocos estudios sobre el tratamiento de la osteoporosis en el trasplante renal. Así, los resultados preliminares de un estudio controlado con placebo indican que la calcitonina (200 UI/día/nasal) administrada durante el primer año del trasplante puede prevenir parcialmente la pérdida de masa ósea en estos pacientes, tanto en columna lumbar como en fémur 16. Por otro lado, un estudio reciente indica un efecto preventivo del tratamiento con calcidiol (40mcg/día) asociado a calcio durante el primer año del trasplante, tanto en la disminución de la masa ósea como en el desarrollo de fracturas 17. La utilidad los derivados de la vitamina D en estos pacientes podría tener un doble sentido, de hecho, se ha postulado que la vitamina D podría potenciar el efecto inmunosupresor de la ciclosporina y por lo tanto se requerirían dosis menores de glucorticoides 18, 19. Por otro lado, existen otros factores como los valores basales de PTH e incluso las variaciones en el polimorfismo del gen del receptor de la vitamina D (GVDR), que podrían estar relacionados con 60 la respuesta al tratamiento con derivados de la vitamina D en estos pacientes. Así, Torres y cols.20 describieron que los pacientes trasplantados renales con el genotipo VDR bb tenían una evolución espontánea de la masa ósea más favorable que los pacientes con genotipo BB+Bb y, Matsuyama y cols.21 observaron que la respuesta al tratamiento con alfacalcidiol en las mujeres postmenopáusicas con osteoporosis dependía del genotipo VDR, de tal modo que sólo en las pacientes con genotipo bb se evidenciaba un aumento de la masa ósea. Los bifosfonatos son análogos sintéticos del pirofosfato. Estos preparados tienen gran afinidad por los cristales de hidroxiapatita del hueso, son potentes inhibidores de la reabsorción ósea y en ocasiones pueden causar alteraciones de la mineralización. Se estima que el 20-50% de la dosis absorbida se deposita en el tejido óseo, y el resto se excreta en orina, siendo la vida media en el hueso muy larga, superior a los 10 años 22. Su utilidad, tanto en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica como en la prevención de la osteoporosis por glucocorticoides, está bien establecida 23, 24. En la insuficiencia renal crónica, el pamidronato y el clodronato, se han utilizado de forma ocasional para el tratamiento de la hipercalcemia 25, 26, consiguiendo una disminución de los valores de calcio y de la reabsorción ósea. Recientemente Fan y cols.27 presentaron los resultados preliminares de un estudio en pacientes con trasplante renal tratados con pamidronato (0,5 mg/Kg/EV) controlado con placebo, el pamidronato se administró en dos ocasiones, al inicio y al mes del trasplante, con un seguimiento de un año. Mientras que en los pacientes tratados con placebo, se observó una pérdida de masa ósea del orden del 7% en región lumbar y femoral, los pacientes tratados con pamidronato no mostraron cambios en la masa ósea. Los resultados de este estudio son prometedores, sin embargo, debido a las características del metabolismo óseo de los pacientes renales y a la prolongada vida media de este fármaco en el hueso, es conveniente realizar estudios que incluyan biopsias óseas con análisis histomorfométrico antes de utilizar este tipo de terapia. El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) puede estar especialmente indicado en las pacientes postmenopáusicas 28, y más si tenemos en cuenta que la enfermedad cardiovascular es la principal causa de muerte en los pacientes renales trasplantados 29. Sin embargo, no existen datos sobre la eficacia del THS en la prevención de la cardiopatía isquémica y en la pérdida de masa ósea en este proceso, así como de las posibles complicaciones. Los pacientes adultos jóvenes que han sido trasplantados en la infancia, con frecuencia presentan una talla baja asociada a una osteopenia, en OSTEOPOROSIS POST-TRASPLANTE RENAL: POSIBILIDADES TERAPEUTICAS ocasiones severa 30. La hormona del crecimiento (GH) ha mostrado un efecto positivo sobre la masa ósea 31, su utilización en niños y adolescentes con retraso de crecimiento sometidos a trasplante parece ser efectivo, ya que se ha demostrado un aumento de la talla en estos pacientes sin alterar la maduración ósea, lo que con toda probabilidad favorecerá la adquisición del pico de masa ó s e a 32, 33. En resumen, tras el trasplante renal parece indicado un tratamiento con ejercicio, calcio y vitamina D, aunque las dosis y preparado de vitamina D deben ser establecidos, ya que podrían estar relacionados con del grado de hiperparatiroidismo y/o determinantes genéticos, como el polimorfismo del GVDR. El tratamiento antireabsortivo con calcitonina o bifosfonatos puede ser de gran utilidad en la prevención de la pérdida de masa ósea que se observa durante los primeros meses del trasplante, pero es aconsejable evaluar el efecto de estos fármacos sobre el metabolismo óseo (especialmente de los bifosfonatos) mediante estudios que incluyan análisis histomorfométricos. En mujeres postmenopáusicas puede valorarse el THS, aunque son necesarios estudios prospectivos que analicen este aspecto. En niños y adolescentes con retraso del crecimiento parece aconsejable evaluar la necesidad de instaurar tratamiento con GH. Por supuesto, son precisos protocolos terapéuticos que confirmen la utilidad de estos tratamientos y que analicen el efecto de terapias combinadas. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. BIBLIOGRAFIA 1. Julián BA, Laskow DA, Dubovsky J y cols.: Rapid loss of vertebral mineral density after renal transplantation. N Engl J Med 325: 544-50, 1991. 2. 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