NEFROLOGIA. Vol. XIV. Núm. 1. 1994 ORIGINALES Perfil bioquímico de ratas urémicas tratadas con hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) F. Santos, E. García, A. Cobo, J. Rodríguez, M. F. Rivas-Crespo Sección de Nefrología Pediátrica. Departamento de Pediatría. Hospital Central RESUMEN Los efectos que la administración de hormona de crecimiento humana recombinante (rhCH) ejerce sobre el metabolismo hidroelectrolítico, calciofosfórico y de los principios inmediatos de niños hipocrecidos con fallo renal crónico (FRC) son en su mayor parte desconocidos. Se investigó el perfil bioquímico sérico de ratas con FRC, inducido por exéresis en dos tiempos de los .5/6 de la masa renal, tratadas con rhGH. Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley agrupadas en: FRC (NX n = 29), FRC + tratamiento con rhGH (NXGH, n = 12), función renal normal recibiendo alimentación ad libitum (SHAMAL, n = 17). La rhCH se administró por vía intraperitoneal a dosis de 10 Ul/kg/día durante un período de 13 días después de la segunda intervención quirúrgica. El FRC se constató por concentraciones séricas (X+: EEM) de nitrógeno ureico y c r e a t i n i n a en las ratas NX (62 + 7 y 0,7 + 0,1 mg/d/) y NXGH (73 + 9 y 0,8 + 0,1 mg/dl) superiores (p = 0,0001) a las de las ratas SHAMAL (20 +1 y 0,5 + 0,0 mg/dl). Los niveles séricos de sodio, potasio, cloro, calcio, fósforo y triglicéridos no difirieron entre los grupos de animales. Con respecto a las ratas SHAMAL, los grupos NX y NXGH tuvieron concentraciones más altas de CO tota/, fosfatasas alcalinas y colesterol. Estas diferencias fueron independientes de a dieta ya que se mantuvieron al comparar rafas NX y NXGH con otras con función renal normal que recibieron la misma cantidad de alimento. Las ratas NXGH fueron más hipercolesterolémicas (139 +9 mg/dl, y su glucemia fue menor (155 + 8 mg/dl) que las ratas NX (120 + 4 y 176 + 4 mg/dl, p = 0,02 y 0,01, respectivamente). Así, el tratamiento con rhGH agravó la hipercolesterolemia de las ratas urémicas. Este efecto indeseable debe vigilarse estrechamente en el seguimiento de los niños con FRC tratados con altas dosis de rhGH. Palabras clave: Hormona de crecimiento. Fallo renal crónico. Crecimiento. Colesterol. Recibido: 2-IV-93. En versión definitiva: 19-VII-93. Aceptado: 21-VII-93. Correspondencia: Dr. Fernando Santos Pediatría. Facultad de Medicina. Calle Julián Clavería, 6. 33006 Oviedo. (Asturias). GH EN RATAS UREMICAS SERUM BIOCHEMICAL PROFILE OF UREMIC RATS TREATED WITH RECOMBINANT HUMAN GROWTH HORMONE ABSTRACT T h e effects of recombinant human growth hormone administration on water, electrolyte, calcium-phosphate, carbohydrate, and lipid metabolisms of stunted children with chronic renal failure (CRF) are mostly unknown. Serum biochemical profile was investigated in Sprague-Dawley male rats with CRF, induced by 5/6 nephrectomy, treated with rhGH. Five groups of animals were studied: CRF (NX n = 29), CRF + rhGH treatment (NXGH, n = l2), sham-operated receiving food ad libitum (SHAMAL, n = 17), sham-operated pair-fed with NX (SPFNX, n = 16) or NXGH (SPFNXGH, n = 8) rats. IntraperYtoneal rhGH was given at 10 IU/k~day overa 13 day period following second stage nephrectomy. Serum urea nitrogen and creatinine concentrations (X f SEM) of NX (62 f 8 and 0.7 f 0.1 mg/d/) and NXGH (73 f 9 and 0.8 f 0.1 mg/dl) rats were higher (p = 0.0001) than those of SHAMAL (20 f 1 y 0.5 f 0.0 mg/dl). No differente were found in serum concentrations of sodium, potassium, chloride, calcium, phosphate, and triglycerides among the groups of animals. NX and NXGH rats had higher serum concentrations of CO,, alkaline phosphatase, and cholesterol than SHAMAL. These differences were diet independent because they persisted when NX and NXGH rats were compared with their SPFNX and SPFNXGH pairs receiving identical amount of food. NXGH rats were more hypercholesterolemic (139 f 9 mg/dl) and their glycemia was lower (155 f 8 mg/dl) than NX rats (120 f 4 and 176 f 4 mg/dl, p = 0.02 and 0.0 1, respectively). Thus, rhGH treatment aggravated hypercholesterolemia of uremic rats. This undesirable effect should be carefully monitored in the follow-up of CRF children treated with high doses of rhGH Key words: Somatotropin. Renal Failure Chronic. Growth. Cholesterol. Introducción La actual disponibilidad de hormona de crecimiento humana sintetizada por técnicas de ácido desoxirribonucleico recombinante (rhGH) ha llevado al empleo cada vez más extendido de esta hormona en el tratamiento de niños con fallo renal crónico (FRC) y otras nefropatías inductoras de hipocrecimiento. En los últimos años ha aparecido un número reducido de publicaciones que parecen demostrar inequívocamente que, al menos a corto plazo, la administración de rhCH acelera el crecimiento de animales 1 - 4 y niños, 5-7 con FRC, siendo posiblemente la única terapéutica ensayada hasta la fecha que no sólo detiene el progresivo deterioro en el crecimiento de estos niños sino que además induce una recuperación de la talla. Sin embargo, la hormona de crecimiento (GH) tiene diversos efectos metabólicos no directamente relacionados con su acción promotora del crecimiento longitudinal del hueso 8 . Algunos de estos efectos podrían ser especialmente nocivos y acusados en niños con FRC y, sin embargo, los estudios publicados hasta la fecha sobre la utilización de rhGH en el FRC se han centrado primordialmente sobre la respuesta observada en el crecimiento de los individuos tratados y han prestado escasa atención a las modificaciones inducidas por la administración de rhGH a dosis farmacológicas en el metabolismo de los principios inmediatos o en el equilibrio hidroelectrolítico y calcio-fosfórico. En el presente estudio se analiza la repercusión del tratamiento con rhCH sobre el perfil bioquímico de ratas urémicas en comparación con animales no tratados con similar reducción de la función renal y con ratas sin afectación de la función renal con un estado nutritivo normal o semejante al de los animales urémicos. Material y métodos Se estudiaron ratas macho Sprague-Dawley criadas en el animalario de la Facultad de Medicina de Oviedo y con peso en el momento de la primera intervención quirúrgica de 95 k 5 g. Durante el período de estudio las rátas se alojaron en jaulas individuales, con ciclo luz oscuridad de 12 horas y temperatura ambiente constante de 22º C. Todas las ratas recibieron pienso estándar comercial con contenido proteico del 23,9 %. Se clasificaron en cinco grupos: FRC (NX, n = 29), FRC+tratamiento con rhGH (NXCH, n = 12), función renal normal recibiendo alimentación ad libitum (SHAMAL, n = 17), función renal normal recibiendo la misma cantidad de pienso que ratas NX (SPFNX, n = 16) o NXCH (SPFNXGH, n=8). El fallo renal se indujo por nefrectomía de aproximadamente los 5/6 de la masa renal según métodos 59 F. SANTOS y cols. previamente publicados 4 . Básicamente, en un primer de p igual o inferior a 0,05 se consideró como indicatitiempo quirúrgico se extirparon los dos tercios del riñón vo de significación estadística. izquierdo tras su decapsulación (día 0) y una semana más tarde (día 7) se extrajo el riñón derecho. Los animales de los grupos con función renal normal fueron Resultados sometidos a cirugía «sham» decapsulándose ambos riLas ratas NX y NXGH tuvieron similar reducción de ñones, pero sin extirpación de parénquina renal. la función renal, como se deduce de las concentracioL a s ratas NXGH recibieron trataminto con 10,0 nes séricas y aclaramientos de SUN y creatinina, siendo Ul/kg/día de rhGH (Saize®) administrada por vía intrasus valores diferentes de los encontrados en ratas SHAperitoneal en dos dosis diarias a las 9,00 y 17,00 horas MAL (fig. 1). desde el día 8 al 20 del estudio. Los animales del resto La ganancia en peso de las ratas NX y NXGH fue de los grupos recibieron el mismo volumen de suero sa36,4 f 5,1 y 41,3 f 9,7 g significativamente menor lino al 0,9 % en idéntica pauta de administración. (p = 0,0001 y 0,0003, respectivamente) que la de los El peso de las ratas y la cantidad de pienso que conanimales SHAMAL (75,3 f 3,1 g). El incremento en lonsumieron se midieron diariamente desde los días 7 al 21 con una balanza electrónica Ohaus® modelo Gt 2001 gitud de las ratas NX (4,5 f 0,3 cm) y NXGH (5,2 f 0,7 con programa de pesaje de animales. Las ratas de los cm) fue también menor (p = 0,0001 y p = 0,012) que el grupos SPFNX y SPFNXGH fueron emparejadas con observado en el grupo SHAMAL (6,6 tr 0,2 cm). Los animales NX y NXCH consumieron una cantidad similar de ratas NX y NXGH, respectivamente, de forma que cada a l i m e n t o (217,6 + 8,4 y 207,6 f 17,0 g), menor (p = rata recibía cada día la misma cantidad de alimento 0,0005 y p = 0,003) que la ingerida por los animales que el ingerido el día anterior por su pareja urémica. La S H A M A L (266,0 f 10,5 g), siendo la eficacia de la alilongitud de los animales desde el hocico al extremo mentación de los animales NX (0,162 ± 0,021 g/g) y dista1 de la cola se midió bajo anestesia general aprovechando el momento de las intervenciones quirúrgicas NXGH (0,170 f 0,038 g/g) también inferior (p = 0,0002 y (días 0 y 7) y el del sacrificio (día 21), siempre por el p = 0,0036) a la de las ratas SHAMAL (0,277 f 0,011 g/g). No existieron diferencias significativas en el crecimismo investigador, desconocedor del grupo al que miento en peso y longitud, consumo de pienso ni eficacia pertenecían los animales. Con el fin de recoger orina, de la alimentación entre ambos grupos de ratas con FRC. parte de los animales de cada grupo (16 NX, 11 NXGH, Las concentraciones séricas del resto de los paráme13 SHAMAL, 8 SPFNX y 7 SPFNXGH) se alojaron en tros analíticos estudiados se representan gráficamente jaulas metabólicas desde el día 19 al 21. La ganancia de en las figuras 2 y 3. Existieron diferencias en los valores peso de los animales durante el período de estudio se séricos de colesterol, glucosa, CO2 total, FA y calcio, calculó restando el peso en el momento de la segunda teniendo las ratas NXGH niveles más elevados de colesnefrectomía (día 7) del peso correspondiente al día 19 terol (p = 0,0178) y más bajos de glucosa (p = 0,0099) para evitar el efecto del traslado de algunos animales a jaulas metabólicas. La eficacia de la alimentación ingeque las ratas NX. Las ratas SPFNX y SPFNXGH consumieron la misma rida se calculó dividiendo la ganancia de peso en gracantidad de pienso (216,2 f 1 0,2 y 210,3 f 9,5 g) que mos entre los gramos de pienso consumido durante el mismo período de tiempo, desde los días 7 al 19. sus parejas pertenecientes a los grupos NX y NXGH, respectivamente, siendo significativamente menores sus El día 21 las ratas se sacrificaron y se obtuvo sangre para determinar las concentraciones séricas de nitrógeconcentraciones séricas de SUN (17 * 1 VS 61 f 9 mg/dl, p = 0,0002, y 15 ± 2 VS 66 ± 7, p=0,0002) y creno ureico (SUN), creatinina, calcio, fósforo, fosfatasas alcalinas (FA), cloro, sodio, potasio, CO2 total, colestea t i n i n a (O,SkO,O VS 0,8 f 0,l mp/dl, p = 0,0005, y 0,4 + rol, triglicéridos y glucosa. En la orina recogida se cal0,0 VS 0,8 f 0,l mp/dl, p = 0,002), así como mayores culó el volumen minuto y se midieron las concentralos aclaramientos de SUN (0,64 f 0,18 VS 0,16 f 0,03 ciones de nitrógeno ureico y creatinina. Con los datos ml/min/100g, p=O,O211, yO,83+0,13 vsO,I2f0,04 de sangre y orina se calcularon los aclaramientos ml/min/1 00 g, p = 0,0015) y creatinina (0,51 f 0,05 vs (ml/min/100 g de peso) de nitrógeno ureico y creatini0,27 f 0,03 ml/min/lOO g, p = 0,0037, y 0,53 f 0,06 VS na. Todas las determinaciones analíticas se llevaron a 0,23 f 0,03 ml/min/lOO g, p = 0,006). Los hallazgos concernientes al crecimiento en peso y longitud y a la cabo en un analizador Kodak Ektachem®. eficacia de la alimentación de estos animales se porLos resultados se expresan como mediaferror estánmenorizan en la tabla I. dar de la media (X f EEM). La comparación de los En la figura 4 se representan los datos de las ratas datos obtenidos se realizó entre los grupos NX, NXGH SPFNX y SPFNXGH y de sus parejas urémicas que ingiy SHAMAL mediante ANOVA y «t» de Student para rieron la misma cantidad de comida, de los valores del datos no pareados. Los datos de las ratas SPFNX y resto de variables bioquímicas estudiadas en las que SPFNXGH se compararon mediante «t» de Student pase habían encontrado diferencias entre los grupos SHAreada con aquellos de las ratas pareja correspondiente MAL, NX y NXGH (colesterol, glucosa, CO2 total y FA). de los grupos NX y NXGH, respectivamente. Un valor 60 CH EN RATAS UREMICAS ,- p = 0,0001 -t 90 - l,l- ,- p=o,ooo1 -, rp=O,OOOIT,--NSy 0,9 - r p = 0.0001 T - NS - 70 50 30 - P P Li `= 0,7 i 0,s 0 i 10 SHAMAL NX CWpO5 NXCH 0,3 SHAMAL NX CrUpOS NXCH 03 - ,- p = 0,0001 -, r p=O.OOOl~~ N S 1 08 - ,- p = 0,0001 - rp=O,OOO1~~ NS-1 B 8 2 E 1 E a 086 P ã 8 r E L E z u s 0,6I 0,4 - 0,4 - 0,2 ã P 0,O SHAMAL NX CrUpOS 0,2 - P NXGH 0,O . SHAMAL NX CrUpOS NXCH Tabla I. Ganancia (A) de peso y longitud y eficacia de la alimentación en ratas con fallo renal crónico sin (NX) y con (NXGH) tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante y sus parejas «sham» que ingirieron la misma cantidad de pienso (SPFNX y SPFNXGH, respectivamente). Los datos se dan como X+EEM. Sólo existieron diferencias significativas para 6 longitud entre NX y SPFNX (p=0,05). SPFNX NX 36,8 iv 7,3 4,5 -t 0,5 0,153 i- 0,032 SPFNXCH 37,2 f 12,3 4,9 f 0,7 0,153 f 0,053 NXGH 44,2 ± 11,8 5,2 f 0,8 0,189 f 0,048 A peso (g) ) .............................................. A longitud (cm) ...................................... Eficacia alimento (g/g)) ........................... 33,2 ± 8,8 4,9 f 0,4 0,138 f 0,044 61 F. SANTOS y cols. NS 1I 6,5 145 142 INS .-IINS 1 6,O -1 136 133 130 . I I I I I 1 410 SHAMAL NX Grupos ! I I I 1 NXGH SHAMAL NX Grupos NXGH 105 1 J t-NSI- NS',,NS-1 45 f- p = 0,0023 -1 40 r p=O,OO21 l-NS1 102 - 99 - P P 35 - 96 30 93 - P P P . 90 ' I . I . 1 f SHAMAL NX Grupos NXGH SHAMAL NX Grupos NX'GH Fig. 2.-Concentraciones séricas (Xk EEM) de sodio (SNa), potasio (SK), cloro (SC/) y CO2 (SCO,) en ratas operadas «sham» alimentadas «ad libitum» (SHAMAL), nefrectomizadas sin (NX) y con (NXGH) tratamiento con hormona de crecimiento humana recombinante. NS: no significativo. Discusión Como se observa en la figura 1, la nefrectomía subtotal practicada en las ratas NX y NXGH indujo una reducción significativa de la función renal con cifras de aclaramiento de creatinina que oscilaron entre un 30-50 % del observado en el grupo SHAMAL. El rápido crecimiento del organismo de las ratas en esta fase de su desarrollo se acompaña de una gran hipertrofia compensadora del parénquina renal residual, lo que explica que el FRC no fuera más acusado. Sin embargo, la uremia alcanzada con valores de SUN tres veces superiores 62 al normal fue suficiente para interferir con el apetito y normal crecimiento de los animales. Aunque las ratas tratadas con rhGH tendieron a ganar más peso y longitud que las ratas NX, la mejoría del crecimiento no fue estadísticamente significativa. Este hecho podría estar relacionado con el moderado grado de insuficiencia renal obtenido, ya que, como observaron Santos y cols. 4 , el efecto beneficioso de la rhGH sobre el crecimiento parece ser especialmente relevante en ratas con FRC avanzado. El patrón de crecimiento de las ratas estudiadas se anal iza detal ladamente en otra publ icación 9 . Las ratas NX y NXGH tuvieron valores similares de GH EN RATAS UREMICAS ~~~~~~~;`-!~~~~:, SHAMAL NX CrUpOS NXCH SHAMAL NX ChpOS NXCH SHAMAL NX CrUpOS NXCH il-:-;iI;::-!-_~, SHAMAL NX GlpOS NXCH SHAMAL NX Ck&XX NXCH SHAMAL NX ChIpOS NXCH aclaramiento de creatinina y nitrógeno ureico, lo que sugiere que, en el presente estudio, la administración de rhGH no indujo un aumento de la filtración glomerular. Este dato es coincidente con estudios clínicos 6 en los que no se han encontrado modificaciones en la progresión del deterioro de la filtración glomerular de niños con FRC tratados con rhGH. No obstante, la estimación de la filtración glomerular por el aclaramiento de creatinina endógena no es posiblemente lo suficientemente sensible para detectar la hiperfiltración glomerular inducida por la GH 1 0 y mediada por elinsulin-like growth factor I (IGF-I)11-12. Así pues, se precisan más estudios que delimiten si el tratamiento con rhGH en individuos urémicos provoca un estado mantenido de hiperfiltración glomerular que acelere la aparición de glomeruloesclerosis y la progresión hacia el fracaso renal terminal. El túbulo proximal es un órgano diana para la acción de la GH. La GH estimula la gluconeogénesis en las células tubulares proximales, habiéndose detectado, en riñones de perro, receptores para CH e IGF-I en la membrana basolateral de estas células13-14. Así pues, la GH es una hormona estimulante de los mecanismos de transporte activo en la nefrona proximal. En el caso de los individuos con FRC tratados con rhGH, es de particular interés la acción sobre la retención de sodio y a g u a 8 y sobre la reabsorción de fosfatos 1 5 , ya que estos efectos podrían inducir o agravar la hipertensión y el hiperparatiroidismo secundario. En las ratas NXGH las concentraciones séricas de sodio no fueron diferentes de las encontradas en los animales NX y SHAMAL (fig. 2) y el contenido tisular de agua y la presión arterial tampoco sufrieron modificaciones (datos no mostrados). Asimismo, los niveles circulantes de fosfato y calcio fueron similares en los tres grupos de ratas (fig. 3). Aunque no disponemos de las concentraciones de paratohormona sérica, las ratas NX y NXGH tuvieron cifras elevadas de FA y un aumento de los valores de CO2 total que podría estar relacionado con el aumento de la reabsorción proximal de bicarbonato inducido por estados crónicos de hiperparatirodismo16. Como se muestra en las figuras 3 y 4, las ratas tratadas con rhGH tuvieron concentraciones elevadas de colesterol sérico y su glucemia fue inferior a los otros grupos. Estas diferencias no pueden atribuirse a la dieta, ya que se mantuvieron al comparar las ratas 63 F. SANTOS y cols. 210 NS 1------ p = 0,0001 - 800 1 700 1 ' P p= 0,0001 I I p = 0,009 I 600Y sooP 400- NX SPFNX NXCH SPFNXCH NX SPFNX NXCH SPFNXGH Grupos "PAIR FED" Grupos "PAIR FED" 190 170 1 I 45 p = 0,0002 1 40 r p = 0,001 I P 358 30- P 25 . NX SPFNX NXCH SPFNXCH NX SPFNX NXGH P SPFNXGH Crupw "PAIR FED" Grupos "PAIR FED" NXGH con sus parejas SPFNXGH, con función renal normal y la misma ingesta de alimentación, y tampoco son exclusivamente debidas al FRC, ya que también existieron entre los grupos NXGH y NX. Por lo tanto, estos efectos parecen estar causados por la administración de la hormona y posiblemente guardan estrecha relación con la dosis empleada. La GH ejerce acciones similares y antagónicas a la insulina17 sobre el metabolismo de los principios inmediatos. En condiciones fisiológicas, su efecto final es hiperglucemiante; sin embargo, se ha demostrado que dosis altas de IGF-I son hipoglucemiantes al ocupar el péptido los receptores 64 insulínicos y estimular la captación intracelular de glucosa18. Por otra parte, publicaciones previas 1 , 1 9 sobre la utilización de rhCH en ratas urémicas han encontrado también una tendencia de la administración de dosis farmacológicas de rhCH a provocar hipoglucemia. El efecto hipercolesterolemiante puede tener más trascendencia desde el punto de vista clínico, ya que hasta un 20 % de los niños con FRC avanzado son hipercolesterolémicos 20 y este porcentaje es aún mayor en adultos21. La GH juega un papel relevante en la regulación de los niveles séricos de lipoproteínas yen su síntesis hepática 22 y es bien conocido que ejerce una GH EN RATAS UREMICAS acción Iipolítica no mediada por IGF-I, ya que los adipocitos no tienen receptores para este péptido 23. No se ha observado hipercolesterolemia en niños con FRC 6 y pacientes ancianos 2 4 tratados con rhGH y no existen apenas datos sobre los niveles de colesterol en ratas urémicas tratadas con GH. En nuestra experiencia, las ratas nefrectomizadas tratadas con rhGH tienden consistentemente a tener concentraciones séricas de colesterol más elevadas que las no tratadas, aunque la diferencia no siempre alcanza significancia estadística19. Sin embargo, la hipercolesterolemia es un hallazgo característico de individuos con concentraciones muy elevadas de GH, tales como ratas portadoras de tumor secretante de GH 2 5 , ratones GH transgénicos 2 6 y humanos acromegálicos 2 7 . En base a lo anteriormente expuesto puede deducirse que el efecto hipercolesterolemiante de la GH parece dosis-dependiente y presentarse sólo en presencia de altas concentraciones circulantes de la hormona. Es preciso destacar que los niños con FRC tienen niveles circulantes normales de GH y que en estos enfermos el tratamiento con rhGH implica la administración de dosis farmacológicas de rhGH durante largos períodos de tiempo y en ocasiones a dosis progresivamente crecientes, a medida que la acción beneficiosa sobre el crecimiento se atenúa con el tiempo. Así pues, el tratamiento con rhGH entraña en estos pacientes un alto riesgo de aparición o agravamiento de su hipercolesterolemia que es preciso vigilar cuidadosamente. Bibliografía 1. Mehls O, Ritz E, Hunziker EB, Eggli P, Heinrich U y Zapf J: Improvement of growth and food utilization by human recombinant growth hormone in uremia. Kidney Int 33:45-52, 1988. 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