Un porcentaje cercano al 50% de los pacientes con mieloma múltiple (MM) desarrollan lesión renal durante la enfermedad1 en diversas formas entre las que son más frecuentes el riñón del mieloma (32-48% en autopsias de MM o nefropatía por cilindros)2, la amiloidosis de cadenas ligeras (10-15% de casos)1 y la enfermedad por depósito de inmunoglobulinas monoclonales. Más raramente podemos encontrar tubulopatía proximal por cadenas ligeras, nefritis túbulo intersticial aguda por cadenas ligeras y afectación glomerular por crioglobulinas entre otras. Una lesión mucho menos descrita es la presencia de cilindros de amiloide y que supone todo un reto de comprensión, tanto de su mecanismo de formación, como de su significado clínico. Exponemos un caso en este sentido.

Varón de 57 años con antecedentes de hipertensión, hiperuricemia y enfermedad renal crónica G3bA3 atribuida a episodios repetidos de uropatía obstructiva por litiasis de oxalato cálcico, que consulta por proteinuria. Se identifica componente monoclonal sérico IgA lambda de 0,84g/dl con cadenas ligeras libres lambda de 1.784mg/l y en orina proteinuria de Bence Jones de 1g/24h. Ante estos hallazgos, se deriva al paciente a hematología que realiza aspirado de médula ósea, que confirma el diagnóstico de MM IgA lambda, por lo que se decide realización de biopsia renal para evaluar la afectación renal y planificar tratamiento.

En la biopsia renal se contabilizan un máximo de 3 glomérulos por plano de corte, ninguno de ellos globalmente esclerosado ni isquémico que conservan su tamaño y lobulación normales y no se identifica expansión mesangial, depósitos, ni incremento de celularidad a ningún nivel. En la luz tubular se identifican cilindros (hasta 3mm2) de material eosinófilo con reacción histiocitaria asociada, que con tinción del Periodic Acid Schiff (PAS) resultan débilmente positivos, negativos con técnica de plata, policromatófilos con tricrómico de Masson y positivos con técnica de rojo Congo, sin que se haya identificado positividad con esta técnica a otros niveles. A nivel tubulointersticial también se identifica infiltrado inflamatorio crónico linfocitario, atrofia tubular y fibrosis intersticial que afectan a un 40% de la superficie cortical. Mediante técnicas de inmunofluorescencia directa se observa una intensa positividad para cadenas ligeras lambda en el citoplasma de las células epiteliales tubulares proximales (fig. 1).

Figura 1.

Biopsia renal, microscopía óptica: Histológicamente se observan cilindros eosinófilos intratubulares (A), que de forma focal asocian respuesta inflamatoria (B). Los cilindros resultan débilmente positivos con técnica de PAS (C), negativos con plata (D) y policromatófilos con tricrómico de Masson (E). En este caso también se observó positividad con técnica de rojo Congo (F).

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Los cilindros observados muestran positividad para IgA y cadenas ligeras kappa y lambda. Puntuación de cronicidad: 4, cambios crónicos leves, esclerosis glomerular 0 (<10%), atrofia tubular 2 (26-50%), fibrosis intersticial 2 (26-50%), aterosclerosis 0 (fibrosis intimal <media). Ca1 (<5 cilindros/mm2) T2 (atrofia/fibrosis 25-50%) en la clasificación propuesta por Royal et al.3,4.

Ante los hallazgos descritos se realiza el diagnóstico de nefropatía por cilindros y nefritis tubulointersticial crónica con cambios crónicos leves. Se amplía estudio con biopsia grasa que no identifica depósito amiloide y se inicia tratamiento según esquema D-CVD (daratumumab, bortezomib, ciclofosfamida y dexametasona).

La patogenia del daño renal por cadenas ligeras contempla la transformación de las células mesangiales y tubulares hacia células de otras estirpes. Si la transformación, es hacia la estirpe miofibroblástica se desarrollará la enfermedad por cadenas ligeras, si es hacia la estirpe macrofágica-histiocitaria, la amiloidosis renal. En el caso de los cilindros de amiloide, hay 2 hipótesis sobre su formación: sistémica y local a través de la endocitosis del receptor megalina/cubilina de las células tubulares5,6 (fig. 2).

Figura 2.

Fisiopatología de la amiloidosis renal AL frente a la lesión renal por cadenas ligeras: En la primera hipótesis la endocitosis de cadenas ligeras se da a nivel sistémico por células de estirpe macrofágica, que las captan por lisosomas, donde se produce su proteólisis y formación de fibrillas de amiloide que serán filtradas por el glomérulo y englobadas en los cilindros. En la hipótesis local, se filtran libremente por el glomérulo y son captadas por células mesangiales que han sufrido una transformación miofibroblástica con la producción de proteínas de matriz extracelular que se depositarán configurando la enfermedad renal por depósito de cadenas ligeras. En cambio, si las células mesangiales han sufrido transformación macrofágica, darán lugar a la amiloidosis renal. La célula epitelial del túbulo proximal (TP) es la que sufre la transformación macrofágica y se produce la endocitosis de las cadenas ligeras mediante los receptores megalina y cubilina con posterior captación por los lisosomas que las proteolizarán, se produce la formación de fibrillas de amiloide, que configurarán finalmente los cilindros de amiloide.

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La mayoría de estos cilindros aparecen en la gammapatía tipo lambda, en alguna serie con un porcentaje del 76,4% contra las tipo kappa del 26,4%8.

Las series con mayor número de casos son las de Vassar y Culling en 19629 con 57 casos y un 58% de cilindros de amiloide, Limas et al. en 197310 con un 43% en 35 casos, Hill et al. en 198311 con 39% en 33 casos y Gibier et al. 8 entre 2002 y 2012, con 60 casos, con un 28% de amiloide intratubular.

Morfológicamente, el material se describe como de aspecto homogéneo y laminado7. Los cilindros tubulares muestran una morfología única, con un área central más pálida en forma de nido y una periferia espiculada, PAS positiva, argirófila, congofílica y azul con la tinción del tricrómico de Masson12,13. La zona central, de características necróticas, presenta restos celulares que se disponen junto a proteínas de Tamm-Horsfall. En la zona periférica, el amiloide, lo que permite en algunas series observar una tinción periférica específica8, con morfología de fibrillas desordenadas en racimo y presencia de amiloide en vacuolas intracitoplasmáticas de 100-600nm de diámetro14 a la microscopia electrónica (tabla 1). En nuestro caso, singularmente, los hallazgos son mixtos entre lo descrito entre cilindros amiloides y cilindros de mieloma convencionales.

En algunas series se afirma que su presencia con respecto a los cilindros no congófilos es un factor de riesgo para la existencia de amiloidosis sistémica (38,46 vs. 9%), sin diferencias en supervivencia, supervivencia renal, mortalidad ni necesidad de tratamiento renal sustitutivo8. En otros casos se considera como un hallazgo que podría preceder a la formación de cilindros de cadenas ligeras15 y a la amiloidosis sistémica por lo que su hallazgo obligaría a descartar depósitos de amiloide a otros niveles, lo que no pudimos identificar en nuestro caso.