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Vol. 28. Núm. 4.Agosto 2008
Páginas 361-473
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Recomendaciones para la indicación, obtención, procesamiento y evaluación de biopsias en el trasplante renal.
Guidelines for indicating, obtaining, processing, and evaluating kidney transplant biopsies
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Daniel Seróna, Fernando Anayab, Roberto Marcénc, Raimundo García del Morald, Eduardo Vázquez Martule, Antonio Alarcónf, Amado Andrésg, Dolores Burgosh, Miguel González Molinah, Luis Capdevilai, Carlos Jiménezj, Federico Oppenheimerk, José María Moralesg, Luis Pallardól, Ana Sánchez Fructuosom
a Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona, Barcelona, Espa??a,
b Servicio de Nefrolog??a, Hospital Gregorio Mara????n, Madrid, Madrid, Espa??a,
c Servicio de Nefrolog??a, Hospital Ram??n y Cajal, Madrid, Madrid, Espa??a,
d Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitario de Granada, Granada, Granada, Espa??a,
e Servicio de Nefrolog??a, Complejo Hospitalario Universitario Juan Canalejo, A Coru??a, A Coru??a, Espa??a,
f Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitario Son Dureta, Palma de Mallorca, Islas Baleares, Espa??a,
g Servicio de Nefrolog??a, Hospital 12 de Octubre, Madrid, Madrid, Espa??a,
h Servicio de Nefrolog??a, Regional Universitario Carlos Haya, M??laga, M??laga, Espa??a,
i Servicio de Nefrolog??a, Hospital de la Vall d??Hebron, Barcelona, Barcelona, Espa??a,
j Servicio de Nefrolog??a, Hospital Universitario La Paz, Madrid, Madrid, Espa??a,
k Servicio de Nefrolog??a, Hospital Cl??nic, Barcelona, Barcelona, Espa??a,
l Servicio de Nefrolog??a, Hospital Doctor Peset, Valencia, Valencia, Espa??a,
m Servicio de Nefrolog??a, Hospital Cl??nico San Carlos, Madrid, Madrid, Espa??a,
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A pesar de la importante actividad trasplantadora en España (1) lo cierto es que todavía no se ha desarrollado en nuestro país un consenso sobre las situaciones clínicas en las que sería recomendable realizar una biopsia diagnóstica, ni sobre cómo mejorar en la práctica clínica el uso de biopsias de protocolo o de biopsias del donante.
Palabras clave:
aspectos técnicos biopsia
Palabras clave:
Biopsia injerto renal
Palabras clave:
indicaciones de biopsia
Despite the significant transplant activity in Spain,1 no consensus has been reached yet in our country about the clinical situations in which a diagnostic biopsy would be recommended, or about how use of protocol or donor biopsies may be improved in clinical practice. Thus, an overall view detects a high heterogeneity between the different centres and even certain practices that may be considered inadequate.
Keywords:
technical aspects of graft biopsy
Keywords:
kidney graft biopsy
Keywords:
indications of graft biopsy
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1. INTRODUCCIÓN

A pesar de la importante actividad trasplantadora en España (1) lo cierto es que todavía no se ha desarrollado en nuestro país un consenso sobre las situaciones clínicas en las que sería recomendable realizar una biopsia diagnóstica, ni sobre cómo mejorar en la práctica clínica el uso de biopsias de protocolo o de biopsias del donante. De este modo, una visión global detecta una elevada heterogeneidad entre los distintos centros e incluso ciertas prácticas que podrían considerarse inadecuadas. Por ejemplo, a pesar de las importantes evidencias favorables a la realización de biopsias en ciertos tipos de donantes o del uso de las biopsias de protocolo (2, 3), un reciente estudio epidemiológico puso de manifiesto que las primeras tan sólo representan un 3% del total de las biopsias que se practican en España al año (4), mientras que tan sólo dos centros en nuestro país realizan biopsias de protocolo de forma seriada. También el análisis de las biopsias diagnósticas evidencia importantes diferencias en relación a la actividad de los distintos centros, observándose en algunos casos particulares diferencias de hasta 10 veces en los índices biopsias/trasplantes reportados (4). Además, tampoco parece haber un acuerdo claro sobre cómo obtener y procesar las muestras de tejido renal, existiendo relevantes diferencias en relación al uso de diversos calibres de aguja para la punción, así como un empleo bastante limitado de las técnicas diagnósticas más específicas, como la inmunofluorescencia, la inmunohistoquímica o la microscopia electrónica (4).

Ante esta situación, en octubre de 2007 se celebró en Toledo una conferencia de consenso en la que un grupo de clínicos y nefropatólogos expertos en trasplante renal abordaron conjuntamente los diversos aspectos de interés sobre la indicación, el procesamiento y la evaluación de las biopsias renales en los pacientes trasplantados. Las principales conclusiones y recomendaciones al respecto de dicho grupo de consenso se resumen en el presente documento.

2. UTILIDAD CLÍNICA DE LA BIOPSIA EN EL TRASPLANTE RENAL.

2.1 Biopsia del donante

Múltiples estudios han demostrado que la presencia de lesiones preexistentes en la biopsia del donante se asocia con la presencia de rechazo agudo, con una peor función, con el desarrollo de lesiones posteriores y con una supervivencia reducida del injerto (5-20). A pesar de las diferencias metodológicas entre los distintos trabajos y de ciertos resultados dispares (21), actualmente existe bastante acuerdo en que el hallazgo en la biopsia en el momento del implante de lesiones glomerulares, túbulointersticiales y vasculares, representa uno de los principales factores dependientes del donante que pueden condicionar la evolución del injerto renal. En efecto, se ha podido demostrar en varias series que la determinación en la biopsia del donante de una glomeruloesclerosis del ~20% se asocia con la presencia de función retardada del injerto (FRI) en el post-trasplante inmediato, así como con una reducción de la función renal o con la pérdida del injerto a largo plazo (8, 13-15, 18). También la presencia de daño túbulointersticial heredado del donante, como la fibrosis intersticial, la atrofia tubular o la necrosis tubular aguda, tiene un papel destacado y se correlaciona con el desarrollo posterior en el receptor de glomeruloesclerosis y daño crónico intersticial. Dichos fenómenos determinan de forma significativa la función renal y la supervivencia del órgano implantado (18-20) y realzan la importancia de la indicación de esta biopsia en el donante con la utilización de una buena metodología de análisis (22). En relación al daño vascular, Nankivell et al. hallaron en el 2001 que las lesiones de pequeños vasos en el donante predicen la detección de lesiones típicas de nefropatía crónica en las biopsias obtenidas a los 3 meses de evolución del trasplante (17), mientras que, a largo plazo, la detección del engrosamiento fibroso de la íntima en la biopsia al tiempo del implante se ha asociado con la aparición y la severidad de fibrosis intersticial, así como a una reducción del aclaramiento de creatinina (12). Teniendo en cuenta todo lo anterior, es comprensible que el interés por la realización de biopsias en el donante se haya incrementado significativamente durante los últimos años de forma paralela al mayor uso de órganos marginales provenientes de pacientes añosos, diabéticos o hipertensos. Obviamente, la presencia de estos factores se asocia con el desarrollo en el riñón de la citadas lesiones histológicas (23, 24), las cuales se relacionan consistentemente con peores resultados en la evolución del injerto (25, 26) tal y como se ha comentado.

En consecuencia, la evaluación histológica del posible injerto constituye, junto con los datos clínicos y de laboratorio, un procedimiento que se ha venido utilizando para considerar la realización de un trasplante simple o doble, o si por el contrario los órganos de ese donante deben ser descartados (27-29). Ésta es en la actualidad la principal indicación de la biopsia del donante en muchos centros aunque no hay que olvidar que la obtención de una muestra en tiempo cero, incluso en los donantes óptimos, es de gran ayuda para el patólogo para la correcta interpretación de lesiones posteriores que puedan presentarse en el receptor, por lo que su realización no debería limitarse únicamente al estudio de la viabilidad de los injertos.

Finalmente, es necesario recordar también que la realización de biopsias en el donante es especialmente interesante en el contexto de un ensayo clínico con el fin de disponer de datos morfológicos pareados antes y después del trasplante.

2.2 Biopsia en el receptor

El examen histológico de la biopsia renal sigue constituyendo a día de hoy la excelencia para la identificación diagnóstica de la patología del injerto y su utilidad se refleja en que más del 70% de las indicaciones de biopsias en pacientes trasplantados renales en nuestro país se realizan por motivos diagnósticos (4). Su principal valor reside en la posibilidad de diferenciar de forma detallada la presencia de lesiones sugerentes de rechazo agudo, nefrotoxicidad por inhibidores de la calcineurina o lesiones de tipo crónico, así como diagnosticar entidades no sospechadas clínicamente, como las glomerulopatías de novo, la recidiva de enfermedad recurrente o la nefropatía asociada a poliomavirus tipo BK. En este sentido, la introducción en los últimos años de los criterios de Banff y sus respectivas actualizaciones (30-33) ha permitido disponer de una herramienta reproducible (34), con una elevada correlación clínico-patológica (35) e internacionalmente aceptada para la descripción de las lesiones agudas y crónicas de los distintos compartimentos renales. Además, la incorporación reciente de nuevas técnicas histológicas y de marcadores, como la detección del C4d y de los anticuerpos donante-específicos, han aumentado la capacidad diagnóstica y pronóstica de la biopsia renal, ofreciendo a los patólogos la posibilidad de realizar diagnósticos cada vez más precisos. En este sentido, el creciente volumen de evidencias acumuladas mediante estos procedimientos ha permitido recientemente a la conferencia de Banff proponer la introducción de un nuevo concepto, el rechazo tardío mediado por anticuerpos, así como los criterios necesarios para su diagnóstico (33).

En relación a las biopsias de protocolo, estudios recientes han podido establecer la historia natural de las lesiones que afectan al injerto renal (36), así como el impacto de cada una de ellas en el pronóstico del trasplante. Gracias al uso de biopsias seriadas se sabe que la prevalencia de infiltrados intersticiales y tubulitis en injertos estables, el denominado rechazo subclínico (RSC) (37), es máxima durante los primeros meses de evolución post-trasplante para luego decaer progresivamente (a pesar de que en algunos pacientes el RSC puede persistir más allá del año (38)). La presencia de estas lesiones agudas, incluso en los casos de mínima inflamación, se asocia consistentemente con la aparición de lesiones de tipo crónico como la fibrosis intersticial y la atrofia tubular (FI/AT) (36, 39-41) y con una reducción de la supervivencia del injerto a largo plazo, tal y como se ha observado recientemente en pacientes con lesiones de RSC a la segunda semana de trasplante seguidos durante 10 años (42). Por su parte, y una vez establecida, la FI/AT progresa rápidamente durante los primeros meses y a pesar de ser clínicamente silente al inicio (36, 43, 44) también se relaciona con una peor función renal y con la pérdida del injerto a largo plazo (45, 46), incluso cuando se detecta precozmente a los 6 meses del trasplante (47). De hecho, el valor predicitivo de la FI/AT es independiente de otros marcadores clásicos como la creatinina sérica, la proteinuria o el rechazo agudo (48).

En este contexto, últimamente ha aumentado el interés por la detección de patrones de lesión en las biopsias que ayudarían a predecir mejor y de forma más temprana la evolución del trasplante que la valoración de las mismas por separado. Se ha demostrado que la combinación de FI/AT y daño vascular se asocia significativamente a una peor supervivencia del injerto a 10 años que la presencia única de FI/AT (49) y resultados parecidos se han observado a 5 años en pacientes con lesiones de FI/AT y glomerulopatía del trasplante (50). Además, la combinación de lesiones agudas y crónicas también predice peores resultados a largo plazo, de modo que la FI/AT presenta un especial peor pronóstico cuando se asocia de forma concomitante a la presencia de RSC (41, 50, 51). De hecho, ciertos patrones de lesiones hallados en biopsias de protocolo en los primeros 6 meses de trasplante, como la presencia de FI/AT más vasculopatía del trasplante o FI/AT y RSC, han demostrado una sensibilidad y una especificidad en la predicción de la viabilidad del injerto a 7 años no inferior a la de marcadores clásicos como el rechazo agudo o la función renal (3).

De especial interés es conocer también que las biopsias de protocolo podrían tener un papel importante en la mejoría del pronóstico del injerto. Existen dos publicaciones al respecto que, a pesar de ser metodológicamente limitadas, así lo demuestran. La primera fue un estudio en el que se realizaron biopsias de protocolo en los meses 1,2,3,6 y 12 del trasplante. En este trabajo, Rush et al. observaron que la detección y el tratamiento precoz del RSC con bolus de corticoides resultaba en una menor progresión de las lesiones a los 6 meses y una mejor función renal a los 2 años frente al grupo control (52). En el segundo estudio, Buehrig et al. reportaron que la detección precoz de la nefropatía por el virus del polioma mediante biopsias de protocolo en el primer año de trasplante permitió modificar la inmunosupresión en fases iniciales de la enfermedad. A los 6 meses, la supervivencia y la funcionalidad de los injertos en estos pacientes fueron significativamente superiores a la de aquellos pacientes en los que se detectó la enfermedad de forma tardía mediante una biopsia diagnóstica por deterioro de la función renal (53).

En conclusión, la biopsia no sólo constituye la mejor alternativa para la evaluación diagnóstica de las lesiones de un injerto renal, si no que también es una buena herramienta para la evaluación pronóstica y de viabilidad de dicho injerto. Gracias a las evidencias disponibles se ha planteado que las biopsias de protocolo podrían considerarse como un marcador subrogado de la supervivencia del injerto (54) y actualmente varios grupos de investigadores están centrando sus esfuerzos en hallar distintos patrones de lesión, así como nuevos parámetros cuantitativos para valorar estas biopsias, que mejorarían su valor predictivo (3). Finalmente, no hay que olvidar la importante utilidad de las biopsias de protocolo como variable de eficacia secundaria en el contexto de un ensayo clínico. La experiencia en este campo es ya destacable en varios estudios que pretenden describir las posibles diferencias en el impacto sobre la histología renal de los distintos tratamientos inmunosupresores (55-58).

3. RECOMENDACIONES PARA REALIZACIÓN DE BIOPSIAS EN EL DONANTE (tabla 1).

3.1 Indicaciones

3.1.1 Indicación clara

En los últimos años, la disparidad creciente entre el número de pacientes en lista de espera para recibir un trasplante renal y el número de injertos disponibles ha propiciado la necesidad de ampliar los criterios mediante los cuales se considera a un riñón adecuado para el trasplante (59). En el 2001, la UNOS (¿United Network for Organ Sharing¿) definió a los donantes con criterios expandidos (DCE) a aquellos donantes cadavéricos con una edad ≥ 60 años o bien con una edad comprendida entre los 50 y 59 años y al menos 2 de los siguientes 3 factores de riesgo: muerte por accidente cerebrovascular, hipertensión o creatinina sérica terminal > 1,5 mg/dL (60). En varias series se ha observado que la implantación de injertos provenientes de DCE se asocia a un mayor riesgo de disfunción primaria y FRI, así como a una reducción de la supervivencia del injerto y del receptor a largo plazo (61-63). En consecuencia, la realización de una biopsia en estos donantes subóptimos puede aportar información pronóstica importante (2, 29) que ayude a la hora de tomar decisiones clínicas sobre la viabilidad del órgano y recientemente se han objetivado significativas mejorías en la evolución del trasplante mediante esta estrategia (27). Por todo lo anterior se aconseja realizar una biopsia a todos los injertos provenientes de DCE con el objetivo de evaluar la viabilidad de los órganos y ayudar a indicar adecuadamente a qué receptores deberán ser implantados, así como para conocer la situación histológica de partida que permita posteriormente evaluar la evolución de las lesiones en el injerto.

Por otra parte, también se considera conveniente contar con una biopsia del donante (estándar o expandido) en todos los ensayos clínicos que incluyan biopsias de protocolo para la evaluación de nuevos fármacos o de cambios en la inmunosupresión existente en el momento cero del trasplante, con el fin de interpretar más adecuadamente la evolución de las lesiones.

3.1.2 Indicación recomendable

En el donante estándar que no esté incluido en ningún ensayo clínico, la biopsia se considera recomendable (aunque no obligatoria) para poder monitorizar la progresión de la lesión en el injerto después del trasplante. A pesar de ello, las ventajas de su realización deberán contrapesarse frente a los riesgos que el paciente puede tener debido a este procedimiento, principalmente el riesgo de hemorragia, debiéndose tener en cuenta también el impacto económico de esta estrategia. En consecuencia, la decisión deberá tomarse valorando la relación riesgo-beneficio en cada caso.

3.2 Obtención y tamaño de la muestra.

A modo de introducción es importante remarcar que la completa realización de estas biopsias (obtención, procesamiento y evaluación) no debería incrementar de forma significativa el tiempo de isquemia fría.

Se considera que la biopsia en el donante se puede realizar indistintamente con aguja o en cuña (según la práctica habitual de cada centro) en una zona representativa de la morfología renal, recomendándose obtener una muestra en ambos riñones del donante. Con el objetivo de intentar garantizar un tamaño de la muestra suficiente se aconseja realizar cuñas de un tamaño no inferior a los 5 x 5 x 5 mm, procurando al mismo tiempo no ir más allá de 1 cm de profundidad para evitar comprometer las arterias arcuatas y aumentar así el riesgo de sangrado tras la cirugía de implante. De hecho, aún no han sido bien analizadas las implicaciones pronósticas derivadas de las posibles complicaciones asociadas a la biopsia del donante, como la presencia de hematomas perirrenales. Es por ello que, y en ausencia de evidencias clínicas, es recomendable realizar una estrecha vigilancia analítica y ecográfica de los pacientes receptores de un injerto renal biopsiado.

En relación al tamaño de la muestra, y teniendo en cuenta que uno de los aspectos más interesantes a estudiar en las biopsias del donante es la glomeruloesclerosis, es de suma importancia que las muestras contengan un número mínimo de glomérulos que permita estimar el porcentaje de esclerosis del injerto con un coeficiente de variación aceptable. Remuzzi et al. sugirieron hace unos años que al menos 25 glomérulos en cada riñón eran necesarios para calcular adecuadamente el porcentaje de glomerulosclerosis en el donante (28). A la vista de los buenos resultados observados posteriormente mediante el uso del modelo propuesto (27, 28) se recomienda que 50 glomérulos entre los dos riñones sea el tamaño mínimo de la muestra que siempre se debería intentar obtener. Por debajo de esta cantidad el valor de las biopsias para la estimación de la glomeruloesclerosis ofrece un baja fiabilidad, tal y como se muestra en la simulación de la figura 1. Además, es aconsejable que la muestra renal con menos glomérulos no tenga menos de 15. Por otra parte, se recomienda que en la biopsia del donante se incluyan como mínimo 2 secciones arteriales con lámina elástica interna presente para poder valorar adecuadamente el daño vascular crónico en el donante (en general, se aconseja que el informe de la biopsia describa el número de glomérulos y de secciones arteriales obtenidas).

Finalmente, una buena práctica a desarrollar en relación al presente apartado sería la puesta en marcha de un registro de biopsias en el que cada centro registre los datos provenientes de sus biopsias en el donante para poder evaluar al cabo de un tiempo de forma retrospectiva si su metodología les permite obtener consistentemente una cantidad de material suficiente.

3.3 Procesamiento

Teniendo en cuenta la importancia de las decisiones clínicas que dependen de la biopsia del donante, se recomienda que en la medida de lo posible tanto el técnico encargado del manejo de los tejidos como el patólogo sean expertos en patología renal.

En España la mayoría de centros trasplantadores siguen usando a día de hoy técnicas de congelación para procesar las muestras provenientes del donante. El estudio del tejido congelado permite evaluar adecuadamente el porcentaje de glomeruloesclerosis y el engrosamiento de la íntima arterial, siempre y cuando los cortes de los vasos sean transversales. En general, la viabilidad de estas muestras depende en gran medida de la calidad de la congelación y del corte realizado, siendo difícil evaluar adecuadamente la fibrosis intersticial y la atrofia tubular si el procesamiento del tejido no ha sido adecuado. Además, incluso en las muestras de buena calidad es muy complicada la valoración de la hialinosis arteriolar, que para algunos autores es un dato morfológico clave (9), por lo que la determinación de falsos positivos es habitual en este apartado. Por el contrario está bien establecido que la inclusión en parafina de los tejidos permite una detallada evaluación de los distintos compartimentos renales (22), aunque lo cierto es que en la actualidad no existe ningún trabajo comparativo en biopsias renales de donante que evalúe el rendimiento de este procedimiento frente a los cortes congelados. La mayoría de estas aproximaciones se han realizado en el marco del estudio histológico del cáncer de mama en el que se han observado significativamente peores resultados diagnósticos con el material congelado, por lo que su uso está actualmente desaconsejado, incluso en las biopsias intraoperatorias (64). Por todo lo anterior, y en aquellos casos en los que el objetivo de la biopsia renal del donante sea valorar la viabilidad del órgano para el trasplante, se recomienda la utilización de un procesamiento rápido en parafina mediante tecnología de horno microondas (~ 3 horas) (65). En este sentido, sería deseable que dicho sistema de procesamiento rápido pudiera realizarse de forma centralizada en una área sanitaria, de manera que se ofreciera un servicio permanente de 24 horas al día para dar soporte logístico a los centros que así lo requirieran.

El grosor recomendado para las preparaciones histológicas es de 3-4 micras para las muestras procesadas en parafina y 6-10 micras para las muestras congeladas. En general, todas las muestras deben teñirse siempre con hematoxilina-eosina (HE) y con la tinción de PAS (¿periodic acid-Schiff¿), siendo aconsejable también el uso del tricrómico de Masson para la adecuada valoración de la fibrosis intersticial.

3.4 Evaluación

Actualmente no existe ningún consenso sobre cómo deben valorarse las biopsias renales en el donante y lo cierto es que apenas existen escalas validadas para tal propósito. Hasta la fecha, algunos centros e instituciones han propuesto sus propios protocolos a nivel local para el estudio de las biopsias del donante, como por ejemplo el protocolo que varios hospitales en Andalucía se encuentran actualmente ultimando para dicha Comunidad Autónoma (Tabla 2) (66). En el año 2006 Remuzzi et al. siguieron un esquema desarrollado previamente por un panel de expertos (28) para evaluar la viabilidad de riñones procedentes de donantes mayores de 60 años. El sistema propuesto de forma empírica consiste en la evaluación del daño crónico en los cuatro compartimentos renales mediante una escala semicuantitativa graduada de 0 a 3. Tras la suma de los resultados, los injertos con una puntuación entre 0 y 3 se utilizan para trasplante simple, los injertos con un resultado de 4 a 6 se utilizan para trasplante dual y los injertos con un resultado ≥ 7 se descartan. En dicho trabajo, los autores observaron que la supervivencia a largo plazo de los injertos seleccionados mediante esta escala fue significativamente superior en comparación con una cohorte de pacientes a los que también se habían implantado injertos de donantes mayores de 60 años aunque sin valoración histológica previa (27). A pesar de los buenos resultados reportados, lo cierto es que el modelo en cuestión no está exento de ciertas limitaciones que dificultan el poder recomendar su generalización, como por ejemplo el reducido número de pacientes incluidos en el estudio, el hecho de que se incluyeran trasplantes simples o dobles y la necesidad de hallar una glomeruloesclerosis muy intensa (> 50%) para que este ítem recibiera la máxima puntuación en la escala propuesta.

En la última reunión de Banff celebrada en La Coruña en 2007 se aconsejó evaluar las biopsias del donante siguiendo los criterios establecidos por la propia Conferencia (67), aunque de hecho la mayoría de grupos trasplantadores ya vienen utilizando desde hace tiempo el esquema de Banff 97 (31) para estudiar la viabilidad de los órganos antes del trasplante. A pesar de que dicho protocolo no ha sido específicamente desarrollado para tal propósito, está claro que permite describir adecuadamente la presencia de lesiones crónicas y recientemente se ha demostrado la utilidad de su aplicación a la biopsia del donante. Efectivamente, Lopes et al. observaron en el 2005 en muestras procesadas en parafina que la evaluación mediante Banff de la biopsia del donante tiene un poder predictivo sobre la función renal y la supervivencia del injerto similar a la evaluación morfométrica. En base a un detallado análisis estadístico los autores propusieron un sistema de suma de resultados que tenía en cuenta la glomeruloesclerosis (evaluada como ausente o presente dependiendo de si la tasa de glomérulos esclerosados era inferior o superior al 10%), el grado de fibrosis intersticial (ci-score) y el daño vascular crónico (cv-score) evaluados de acuerdo con los criterios de Banff. En este estudio se observó que los injertos con un resultado de 0 a 2 son útiles para trasplante simple y los injertos con resultado de 3, dada su mala evolución, podrían considerarse para trasplante doble (29).

A modo de conclusión, y hasta que los diversos protocolos locales no sean validados adecuadamente, el presente grupo de consenso considera que lo más recomendable en la actualidad es realizar las evaluaciones histológicas de las biopsias del donante siguiendo los criterios de Banff (67) con el fin de adaptarse a las guías internacionales. Se recomienda además que las biopsias de ambos riñones de un mismo donante se evalúen conjuntamente siempre que no se observen diferencias macroscópicas que sugieran la existencia de una patología específica en uno de ellos. En general, la principal ventaja de adoptar los criterios de Banff para la biopsia del donante es que esta estrategia facilita el estudio de la progresión de las lesiones cuando se evalúan las biopsias del receptor. Sin embargo, la información disponible en la actualidad es aún limitada como para aconsejar un algoritmo basado en la suma de resultados para la aceptación o el descarte de un injerto (27, 29). Por otra parte, si sólo se dispone de tejido congelado se evaluará únicamente el porcentaje de glomeruloesclerosis debido a la dificultad de estudiar la fibrosis intersticial y la atrofia tubular en estas muestras. En este sentido, en un documento de consenso de la Sociedad Española de Nefrología se ha propuesto que en el caso de hallarse una glomeruloesclerosis de más del 20% se plantee la realización de un trasplante dual (59).

4. RECOMENDACIONES PARA REALIZACIÓN DE BIOPSIAS EN EL RECEPTOR DE UN INJERTO RENAL (tabla 3).

4.1 Indicaciones para la biopsia diagnóstica

A modo de recomendación general, se insta a los grupos trasplantadores a que mantengan una actitud activa frente a la biopsia diagnóstica, de modo que ésta se debería indicar siempre de forma precoz ante la sospecha de la presencia de algún tipo de problema y no retrasarse hasta que la situación clínica se encuentre ya muy avanzada.

4.1.1. Función retardada del injerto (FRI)

La FRI constituye una forma de insuficiencia renal aguda que se asocia en el post-trasplante con un mayor riesgo de rechazo agudo y de pérdida del injerto a largo plazo (68). En los grandes estudios multicéntricos la FRI se ha definido clínicamente como la necesidad de al menos una sesión de diálisis durante la primera semana de evolución tras la implantación del órgano (69). Tal y como se ha comentado, varios factores dependientes del donante se asocian a la aparición de la FRI, pero también existen múltiples factores presentes durante el trasplante y en el propio receptor que favorecen el retraso funcional (68). De hecho, uno de los más importantes es el grado de sensibilización del receptor que puede determinar el desarrollo de un rechazo precoz mediado por anticuerpos.

Por todo lo anterior, y ante la presencia de FRI en trasplantados renales con riesgo estándar (no hiperinmunizados) se recomienda indicar la realización de una biopsia diagnóstica a partir de la primera semana de evolución del trasplante (entre los días 7 y 12) con el objetivo de hallar y tratar precozmente la causa subyacente. En pacientes hiperinmunizados esta biopsia se deberá realizar antes, teniendo en cuenta previamente los resultados obtenidos en las pruebas complementarias (renograma, ecografía y ecografía doppler).

4.1.2. Función subóptima

La función del órgano en el post-trasplante depende tanto de las características del donante como del propio receptor y es realmente difícil considerar de forma precisa en cada caso cuál debería ser la función renal esperable de un injerto a partir de dichas características. A pesar de ello, y aunque no se trate aún de una práctica universalmente extendida, lo cierto es que en los últimos años está aumentando el interés por biopsiar a los pacientes que a las pocas semanas del trasplante se estabilizan en unos valores de creatinina sérica no adecuados o superiores a los que cabría esperar. Dichos niveles subóptimos podrían indicar la presencia de lesiones precoces en el injerto que estarían ya afectando su funcionalidad. En la tabla 4 se presentan, clasificados según la edad del donante, los valores medios de filtrado glomerular observados en pacientes receptores de injertos renales a los tres meses post-trasplante. Teniendo en cuenta los datos presentados en dicha tabla, se aconseja realizar una biopsia diagnóstica en aquellos pacientes que a partir de los primeros meses de evolución del trasplante presenten un filtrado glomerular por debajo de dos desviaciones estándar respecto a la media esperable de acuerdo con las características del donante.

4.1.3. Deterioro agudo

Se recomienda realizar siempre una biopsia diagnóstica en el paciente trasplantado ante la presencia de un deterioro brusco de la función renal definido por un aumento rápido (1-2 días) en los niveles séricos de creatinina superior al 10-25% respecto a la determinación anterior (70). Dicho aumento ha de ser atribuible a una enfermedad parenquimatosa del riñón, por lo que se deben excluir previamente posibles causas pre-renales u obstructivas.

4.1.4. Deterioro crónico

La disfunción crónica del injerto, caracterizada por un progresivo deterioro de la función renal asociado con la aparición o el empeoramiento de hipertensión arterial y proteinuria, representa el más importante determinante de la supervivencia del órgano a largo plazo (71). En estos pacientes el aumento progresivo de los niveles de creatinina en el tiempo, fenómeno denominado en inglés como "creeping creatinine", se considera una característica indicadora de dicha disfunción (72) y se ha sugerido que para su definición es necesario demostrar la existencia de una pendiente negativa en el inverso de la creatinina mediante un mínimo de 6 determinaciones realizadas durante los últimos meses de seguimiento (de 3 a 18) (73). En consecuencia, y con el fin de diagnosticar las lesiones en el injerto en estadios iniciales, se recomienda biopsiar precozmente a los pacientes que presenten en un periodo mínimo aproximado de entre 3-6 meses un aumento en los niveles de creatinina sérica ≥ 20% con respecto a la creatinina nadir, acompañado o no de proteinuria.

4.1.5. Proteinuria

Se recomienda siempre realizar biopsia en aquellos pacientes que presenten una proteinuria superior a 1 gr, especialmente si están en tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), ya que en estos casos el riesgo de enfermedades como la nefropatía crónica o la recidiva de la enfermedad primaria es mayor.

Por otra parte, existe aún en la actualidad poca experiencia en la realización de biopsias en pacientes con valores de proteinuria entre 0,5-1 gr (con o sin tratamiento con IECAs o ARA II) para determinar si el diagnóstico histológico puede ayudar a modificar la historia natural de las lesiones. En este sentido, se aconseja a los centros que registren los datos de las biopsias que realicen en este perfil de pacientes para poder realizar recomendaciones al respecto más adelante.

4.1.6. Alteraciones del sedimento

Ante la presencia de alteraciones del sedimento en los pacientes con trasplante renal (microhematúria persistente o cilindruria) debería indicarse en todos los casos una biopsia diagnóstica, siempre y cuando se hayan podido descartar previamente posibles causas urológicas que explicaran dichas alteraciones.

4.1.7. Cambios en la inmunosupresión

Es aconsejable la realización de una biopsia renal de forma previa a la introducción de cambios en el tratamiento inmunosupresor con el objetivo de poder valorar posteriormente la posible evolución de las lesiones del injerto con el nuevo régimen de fármacos.

4.2. Aspectos técnicos de la biopsia diagnóstica

4.2.1 Tamaño de la aguja y número de cilindros

La obtención de material suficiente y representativo de la corteza renal, junto con la minimización de las posibles morbilidades asociadas al proceso (tales como hematuria macroscópica, fístulas arterio-venosas o hematomas perirrenales (4, 74)), constituyen los principales objetivos de la biopsia diagnóstica en el paciente trasplantado. En la actualidad se dispone de 3 calibres de aguja para la realización de biopsias renales: 14, 16 y 18 G. Evidentemente, la aguja del calibre superior (14G) es la que permite obtener más cantidad de tejido pero su uso se asocia habitualmente a mayores molestias para el paciente (75), así como a una mayor incidencia y extensión de hematomas post-biopsia y a una reducción significativa del hematocrito (76). De hecho, el uso de este tipo de cilindros constituye en la actualidad una práctica bastante abandonada, prefiriéndose el uso de agujas del calibre 16G por ser las que aportan una mejor relación entre la obtención de una cantidad de tejido adecuado y el desarrollo de complicaciones. En general se recomienda obtener siempre 2 cilindros para asegurar un tamaño de muestra adecuado.

Por otra parte, y en la medida de lo posible, es aconsejable que las biopsias las realicen personal experimentado mediante guía ultrasonográfica. También se recomienda el uso de pistolas automáticas frente a la realización de biopsias manuales.

4.2.2 Procesamiento

En este apartado se recomienda en primer lugar observar los cilindros obtenidos en la biopsia con una lupa estereoscópica con el objetivo de poder seleccionar el material más adecuado para el procesado de inmunofluorescencia y microscopia electrónica. Posteriormente, se deberá proceder a la inclusión del tejido elegido en parafina siguiendo la metodología descrita en el protocolo de Banff.

Todas las muestras deberán estudiarse con microscopia óptica mediante HE, PAS y tricrómico de Masson. Se recomienda también recoger una muestra de tejido congelado para la determinación de inmunoglobulinas y complemento mediante técnicas de inmunofluorescencia, especialmente en las biopsias realizadas a partir de los 6 meses de trasplante, aunque también es recomendable realizar dichas determinaciones en los primeros 6 meses. En este sentido, el depósito de C4d en los capilares peritubulares ha sido asociado tanto con el rechazo agudo como con el deterioro progresivo de la función del injerto (77-79), por lo que en general se deberán teñir con C4d todas las biopsias que se realizan por motivos diagnósticos (preferiblemente con inmunofluorescencia, ya que ofrece una mayor sensibilidad y facilidad de observación (80)). Por otra parte, en aquellas situaciones en las que se requieran técnicas especiales de inmunohistoquímica (como por ejemplo el polioma, el CMV o los linfomas), éstas se realizarán por indicación del patólogo cuando exista la sospecha clínica o patológica sobre el material incluido en parafina, para lo que será necesario realizar nuevas secciones histológicas sobre el mismo. Del mismo modo, y aunque la utilización de técnicas para la caracterización de poblaciones leucocitarias que infiltran el riñón no está estandarizada, existen datos que la persistencia de ciertas células, como macrófagos o células B, se asocian a un peor pronóstico (81-84), por lo que se anima a los patólogos a realizar estas determinaciones y a reportar más datos que aumenten el conocimiento en este área.

Finalmente, también es aconsejable procesar una muestra de tejido de la biopsia para microscopia electrónica especialmente en las biopsias que se realizan a partir del sexto mes, si bien dicho procesamiento podría ser también diagnóstico en el post-trasplante inmediato (como es el caso de la recidiva precoz de la glomeruloesclerosis segmentaria y focal). Dichas muestras se estudiarán en aquellas situaciones en las que no se llega a un diagnóstico con las técnicas anteriores o cuando el patólogo lo considere necesario. En este sentido, la microscopia electrónica es especialmente útil en los casos en los que se plantea un diagnóstico diferencial entre patrones de lesión glomerular similares (glomerulonefritis mesangiocapilar, microangiopatía trombótica en fase crónica o glomerulopatía del trasplante) y para demostrar la ¿capiloropatía¿ del capilar peritubular (85, 86).

4.2.3 Informe de la biopsia

Se recomienda que en el informe de las biopsias el patólogo reporte la evaluación de la severidad de la lesiones en cada compartimiento renal de acuerdo con los criterios de Banff (31). También se debería incluir el número de glomérulos presentes en la muestra y el porcentaje de glomérulos esclerosados, los diagnósticos de la biopsia y cualquier otro tipo de comentario que el patólogo considere de interés. Además en los casos en los que se disponga de la biopsia del donante, es aconsejable que el informe del patólogo incluya un comentario sobre la progresión de la lesión observada en la biopsia actual.

4.3 Biopsias de protocolo

Hoy en día existe evidencia de que las biopsias de protocolo constituyen un mediada subordinada de la supervivencia del injerto (3) y de ahí su interés creciente en su inclusión como variable secundaria en los ensayos clínicos de trasplante (87). Sin embargo, no existe aún suficiente información que permita recomendar la utilización de las biopsias de protocolo con el objetivo de modificar la inmunosupresión en los pacientes trasplantados de acuerdo con los hallazgos histológicos, por lo que el presente grupo de consenso recomienda la inclusión de biopsias de protocolo en todos los ensayos clínicos de comparación de los distintos fármacos inmunosupresores.

Agradecimientos:

Los autores desean agradecer a Novartis Pharmaceuticals Inc su colaboración en la organización de la reunión de consenso realizada en Toledo, así como el soporte editorial de Ogilvy Healthworld Barcelona.

El presente documento de consenso está revisado y avalado por la Sociedad Madrileña de Trasplantes.

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