A Juan Rodríguez Soriano,

in memoriam

SÍNDROME DE BARTTER. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y TEORÍAS FISIOPATOLÓGICAS

En 1962, Bartter, et al. comunicaron los datos clínicos observados en 2 pacientes hombres de 5 y 25 años, respectivamente, afectados por una nueva enfermedad caracterizada por retraso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular (figura 1), hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica y defecto en la capacidad de concentración resistente a la acción de la pitresina1. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los niveles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de angiotensina II produjo un aumento de la presiónnarterial considerablemente menor que el inducido por dosis similares en sujetos normales1. Ese mismo año 1962, Camacho y Blizzard describieron las historias clínicas de 2 sujetos emparentados (primos), afectados de alcalosis metabólica, retraso de crecimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada2. Por azares del destino, los nombres de estos autores no han pasado a la historia. 

Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clínicos que permitieron distinguir entre una forma grave de presentación antenatal (Bartter neonatal) y una forma de aparición más tardía, durante los primeros años de la vida (Bartter clásico). La variante neonatal se caracteriza por un importante polihidramnios (poliuria intrauterina), parto prematuro, episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocalcinosis de comienzo precoz. Algunos pacientes tienen un aspecto característico. Son delgados y con una facies de forma triangular caracterizada por frente prominente, ojos grandes, orejas protuberantes y boca con las comisuras hacia abajo3. El retraso en el crecimiento es la norma, aunque mejora con el tratamiento. Otras manifestaciones sistémicas pueden ser convulsiones, incremento de la susceptibilidad a las infecciones, diarrea secretora y osteopenia4.

En la variante clásica puede estar presente, asimismo, una historia de hidramnios materno y de parto prematuro. Los síntomas se inician durante los primeros 2 años de la vida, e incluyen poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, apetencia excesiva por la sal y retraso tanto del crecimiento como del desarrollo intelectual. La nefrocalcinosis es rara y la hipercalciuria, menos intensa que en la forma neonatal. Estos dos últimos datos son básicos para el diagnóstico diferencial clínico de ambos subtipos en ausencia de los estudios genéticos. La hipopotasemia puede manifestarse en forma de debilidad muscular, fatiga e, incluso, tetraparesia flácida. Si es prolongada e importante, se pueden formar quistes renales5. La hipopotasemia se acompaña de alcalosis hipoclorémica y con frecuencia, de hiperuricemia, dada la contracción del volumen extracelular. Algunos pacientes evolucionan a una situación de enfermedad renal crónica terminal. En este caso, es frecuente el hallazgo de una glomeruloesclerosis focal y segmentaria6.

Durante los siguientes años que transcurrieron desde la publicación de los primeros casos, fueron surgiendo numerosas hipótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de biología molecular. Inicialmente, puesto que la angiotensina estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter, et al. postularon que el defecto primario en estos pacientes debía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acción presora de la angiotensina1. No obstante, poco después se supo que podía existir una reducción de la respuesta presora a la angiotensina en otras circunstancias que cursan con depleción corporal de sal como cirrosis, nefrosis y la enfermedad de Addison.

Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldosterona, por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados positivos. Con esto, se comprobó que la hipopotasemia no se debía primariamente al hiperaldosteronismo1,7. La presencia de la hipertrofia del aparato yuxtaglomerular hizo sospechar, asimismo, que la causa primaria de la enfermedad podría radicar en una producción incrementada de renina. Esto no es posible porque, indefectiblemente, debería existir hipertensión arterial. En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Cannon, et al. propusieron que la enfermedad podría ser secundaria a una nefritis pierde-sal con pérdida de volumen e «hiperreninemia e hiperactividad compensatoria de la secreción renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldosterona»8. En este sentido, en 1972, White comprobó que, tras una infusión intravenosa de solución salina, se revertía la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían a la normalidad, y sugirióp que la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción de volumen9. Además, apreció que la pérdida urinaria de sodio era mucho «más intensa y rápida» en los pacientes que en los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal9. Un año después, Chaimowitz, et al., utilizando métodos de aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de potasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por la expansión que se induce en esta prueba)10. Unas pocas décadas después, las técnicas de biología molecular darían la razón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso, validaron los resultados que se obtienen con métodos de aclaramiento calculados tras una sobrecarga hiposalina destinados a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio.

No obstante, en las décadas de 1970 y 1980 se publicaron nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, como una hiperactividad del sistema kinina-kalicreína11, un exceso de una supuesta hormona clorurética12, una pérdida primaria renal de potasio13, o una hiperproducción del péptido natriurético auricular14.

Aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1976, al observarse que el tratamiento con indometacina revertía la hipopotasemia, los altos niveles de renina y aldosterona y la sensibilidad a la infusión de angiotensina, se formuló la hipótesis de que el defecto primario en la enfermedad era una hiperplasia de las células intersticiales renomedulares que debían producían cantidades elevadas de prostaglandinas15. A pesar de que Gill y Bartter, utilizando la misma prueba de la sobrecarga hiposalina, habían demostrado que el defecto en la reabsorción de cloro era independiente de la acción de las prostaglandinas16, en 1985 Seyberth, et al. propusieron que la hipopotasemia congénita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos antes de término con polihidramnios no era un síndrome de Bartter (forma neonatal), sino que se debía a un exceso primario de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2). Este «nuevo» cuadro se denominó síndrome de hiperprostaglandinismo E17. Los autores observaron que la supresión crónica de la actividad de PGE2 tras la administración de indometacina corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario, se producía una descompensación inmediata de la enfermedad al retirar dicho fármaco. Un dato anecdótico es que cuando se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK), los autores que lo describieron insistieron tenazmente en conservar el nombre propuesto por ellos18.

Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enfermedad a finales de la década de 1990, podían leerse artículos que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema de causas y efectos» o «el rompecabezas no resuelto». En ese momento, al menos, se conocía el tratamiento farmacológico, consistente en la administración de inhibidores de la prostaglandín-sintetasa15, espironolactona o triamtereno, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y suplementos de potasio.

BIOLOGÍA MOLECULAR EN EL SÍNDROME DE BARTTER

Los estudios de biología molecular, realizados a partir de 1996, permitieron conocer que el síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto combinado en la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas en este proceso causa esta tubulopatía.

En 1996, Simon, et al. demostraron que algunos pacientes con síndrome de Bartter neonatal eran portadores de mutaciones en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21 que codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)19 (Bartter tipo 1) (OMIM #601678) (figura 2). La función normal del cotransportador Na-K-2Cl es la de reabsorber alrededor del 30% del ClNa filtrado, por lo que no es sorprendente que un alteración en su función produzca pérdida salina y contracción de volumen sustanciales. La asociación con hipercalciuria se explica claramente porque alrededor del 25% del calcio filtrado es reabsorbido en la rama ascendente gruesa del asa de Henle acoplado a la actividad Na-K-2Cl.

Ese mismo año de 1996, se observó que otros pacientes con un cuadro clínico similar de Bartter neonatal tenían mutaciones en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25 que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular (ROMK)20 (Bartter tipo 2) (OMIM #241200). El canal ROMK está presente en la nefrona distal y es el responsable del reciclado de potasio en la rama ascendente gruesa del asa de Henle y de la secreción de potasio en el ducto colector cortical. Cuando se pierde la capacidad de reciclar potasio desde las células hacia la luz, la concentración luminal de potasio está demasiado reducida como para permitir la actividad Na-K-2Cl.

Como podría esperarse, los pacientes con síndrome de Bartter neonatal muestran una respuesta natriurética abolida tras la administración de furosemida21. La elevada secreción de prostaglandina E2 añadida agrava el cuadro, puesto que tiene un efecto independiente en la estimulación del eje renina-aldosterona y en la inhibición tanto de la actividad del canal ROMK como del transporte de ClNa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle22. La administración de inhibidores de la prostaglandín sintetasa favorece una notable mejoría clínica y bioquímica, especialmente en el tipo 217,18, 23 pero, como podría esperarse, no se produce una corrección completa del defecto tubular4.

En 1997, Simon, et al. encontraron la causa del denominado síndrome de Bartter clásico (tipo 3) (OMIM #607364), al detectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, codificador de un canal renal de cloro, que, a diferencia de las dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana basolateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)24 y es el principal responsable de la salida de cloro de la célula hacia la sangre (figura 2). Un defecto funcional del canal de cloro se acompaña secundariamente de una reducción de la reabsorción tubular de ClNa. Como en el lado basolateral existe otro canal de cloro, ClC-Ka (figura 2) es probable que, por esta razón, la pérdida de ClNa sea menor que en la variante neonatal y que, por ende, se produzca una menor eliminación urinaria de calcio y una menor probabilidad de nefrocalcinosis.   

En 1995, Landau, et al. describieron los datos clínicos de 5 niños que eran miembros de una extensa familia beduina consanguínea, afectados de síndrome de Bartter y sordera neurosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de Bartter tipo 4A (BSND) (OMIM #602522)25. Un análisis de ligamiento en el genoma de la familia mencionada demostró un efecto de ligamiento con el cromosoma 1p31. En 2001, Birkenhager, et al. describieron siete mutaciones diferentes en el gen BSND en 10 familias diagnosticadas de este cuadro26. El gen BSND codifica una proteína denominada «barttina», que contiene dos dominios α-hélices transmembrana y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la carboxiterminal, localizadas intracelularmente27. La barttina colocaliza con los canales ClC-Ka y ClC-Kb en las membranas basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle (figura 2) y en las células de la stria vascularis del oído interno27. La barttina es la primera subunidad-β que se ha descrito asociada con un canal de cloro de tal modo que actúa como una subunidad esencial de los canales ClC-Ka y ClC-Kb y es necesaria, por tanto, para que se produzca una adecuada reabsorción tubular basolateral de ClNa. 

Podríamos preguntarnos acerca de la causa por la que los pacientes con síndrome de Bartter tipo 3 y, por tanto, con mutaciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann, et al. identificaron, en un paciente con pérdida renal salina y sordera, la presencia simultánea de una deleción en el gen CLCNKB y de una mutación missense en el gen CLCNKA, sin que existieranr mutaciones en el gen BSND (Bartter tipo 4B, OMIM #613090)28. La indemnidad de la barttina, en este caso, no pudo evitar la aparición de la sordera lo que denota, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con síndrome de Bartter y sordera.

La expresividad fenotípica en el síndrome de Bartter tipo 4 es variable. Así, los 8 pacientes descritos por Jeck, et al., originarios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clínica similar a la del síndrome de Bartter neonatal29. Todos estos pacientes tenían una enfermedad renal crónica al final del primer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m2). Asimismo, la deleción de los exones 2-4 del gen BSND30 y una inserción en el exón 3 identificada por nuestro grupo (resultados sin publicar) son causa de una forma grave de síndrome de Bartter neonatal. Estas dos mutaciones dan como resultado cambios drásticos en la proteína o una ausencia total de ésta. En cambio, los pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de síndrome de Bartter tipo 4, originarias del sur de Israel, no tenían un cuadro clínico tan agresivo31. En estos casos, las mutaciones consistían en el cambio de un aminoácido por otro.

Nosotros hemos diagnosticado a dos familias procedentes del noroeste de la isla de Tenerife con un total de 5 pacientes afectados de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente proceden de una zona con altas tasas de consanguinidad. La mutación detectada, G47R, produce un cambio de glicina a arginina en la posición 47, que está situada en la segunda región hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la  membrana32. Esta mutación había sido identificada, en primer lugar, por Estévez, et al., que demostraron que ocasiona una abolición de la función del canal ClC-Kb27. Desde el punto de vista clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por Shalev, et al.31 ya que, aunque el cuadro es de comienzo prenatal, ninguno de ellos ha desarrollado una enfermedad renal crónica (edad: 2-21 años), no existen signos de deterioro intelectual y, al menos, los hombres tienen una talla completamente normal.

En 2002, se describió la existencia del tipo 5 de síndrome de Bartter. Es producido por mutaciones «de ganancia de función» en el gen CASR que codifica el receptor sensible a calcio (OMIM +601199). Este raro cuadro cursa con hipocalcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hipopotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis33,34. La activación del receptor sensible al calcio inhibe la actividad del canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle, con la consecuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia (figura 2).

En la figura 3 se representan de forma esquemática los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica hipopotasémica en todos los subtipos de síndrome de Bartter.

ENFERMEDAD DE GITELMAN

Los estudios de biología molecular han permitido distinguir claramente el síndrome de Bartter de una enfermedad con características similares, descrita en 1966 por Gitelman, Graham y Welt35. Estos autores publicaron los datos clínicos de 3 pacientes adultos, dos de ellos hermanos, afectados de hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos años, los pacientes con estas características fueron diagnosticados erróneamente como afectados de síndrome de Bartter. La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo contribuyó a la confusión con el síndrome de Bartter clásico.

A finales de la década de 1980, la enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se identificó como una entidad distinta que se distinguía del síndrome de Bartter por la presencia de hipocalciuria, una capacidad de concentración renal prácticamente normal, una morfología glomerular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, una sintomatología menos llamativa36.  En efecto, el inicio de la clínica suele aparecer en la adolescencia, generalmente, con síntomas neuromusculares leves. El espectro de manifestaciones, no obstante, es amplio. Así, puede ser asintomática o expresarse con síntomas leves y, a veces, intermitentes (debilidad muscular, calambres, fatiga, poliuria, nicturia o dolor articular) o con síntomas más graves (tetania, convulsiones). Frecuentemente, ocurren parestesias, especialmente en la cara. La avidez por la sal es frecuente y los valores de presión arterial son más bajos que en la población general. El crecimiento no suele verse afectado, aunque se ha descrito fallo de medro y talla baja en unos pocos casos37. La hipomagnesemia y la hipopotasemia prolongan la repolarización ventricular que predispone a que surjan arritmias graves. Por ello, los individuos con enfermedad de Gitelman deben evitar los deportes de competición, dado que en pacientes con QT prolongado, la muerte súbita se ve precipitada por la actividad física. Algunos pacientes pueden tener únicamente síntomas en la edad adulta relacionados con la condrocalcinosis que causa hinchazón, calor local y sensibilidad incrementada en las articulaciones afectadas38.

En pacientes con enfermedad de Gitelman la observación tanto de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efectos producidos por la administración crónica de tiazidas39, como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramientos40, apuntaron a que el defecto tubular debía residir en el transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto, en 1996, se estableció que la enfermedad de Gitelman está producida por una reducción en el transporte de ClNa en el túbulo contorneado distal debido a la existencia de mutaciones en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas (TSC [thiazide sensitive contransporter], NCC, NCCT o ENCC1), que se localiza en el lado luminal de las células del túbulo contorneado distal41 (figura 4). Se han descrito más de 140 mutaciones diferentes. Una de ellas es una mutación única y exclusiva de la etnia gitana, que consiste en la sustitución de guanina por timina en la posición 1 del intrón 9 (intrón 9+1G>T), que se ha sugerido que constituiría una mutación de origen antiguo extendida por toda Europa en este grupo étnico42.

Como en el síndrome de Bartter, el defecto de reabsorción de Na+ y Cl- en el túbulo contorneado distal determina una depleción de volumen moderada que estimula el sistema renina-angiotensina-aldosterona, lo que favorece la reabsorción de Na+ y la eliminación de K+ e H+ en los túbulos colectores, que da lugar a la aparición de hipopotasemia y de alcalosis metabólica. La contracción de volumen origina, además, un incremento en la reabsorción de bicarbonato en el túbulo proximal, lo que mantiene la alcalosis. La hipopotasemia se mantiene debido a la entrada de potasio en las células para equilibrar la salida de H+ de éstas destinada, a su vez, a intentar equilibrar la alcalosis. En todo caso, la pérdida salina es menor que el síndrome de Bartter, con lo que los niveles de renina y aldosterona no están tan elevados como en este último. Respecto a la patogenia de la hipocalciuria, se han sugerido diferentes teorías. La más aceptada es que existe un aumento de reabsorción tubular proximal compensador de Na+ que incrementa, a su vez, el transporte pasivo paracelular de Ca2+ debido a un gradiente electroquímico43. El mecanismo patogénico de la hipomagnesemia se desconoce. Se ha sugerido que es secundaria a una reducción de la actividad del canal epitelial de magnesio TRPM6 localizado en la membrana apical del túbulo contorneado distal43 (figura 4). 

Los pacientes presentan una respuesta natriurética anulada tras la administración de tiazidas. En cambio, la respuesta a la furosemida está conservada44.

El tratamiento consiste en la administración de sales de magnesio. La hipopotasemia se trata con el uso simultáneo de ClK y amilorida.

En fin, se ha demostrado un efecto protector frente a la hipertensión arterial en sujetos portadores heterocigotos de mutaciones en los genes que codifican el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl, el canal ROMK y el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas, de tal modo que tienen valores de presión arterial sistólica y diastólica significativamente inferiores a los de los controles45.

MUTACIONES SIMULTÁNEAS EN LOS GENES CLCNKB Y SLC12A3

Síndrome EAST

En 2005, Bettinelli, et al. describieron a 2 hermanos afectados de alcalosis metabólica hipopotasémica y con un cuadro clínico compatible con el diagnóstico de síndrome de Bartter clásico. Sorprendentemente, eran portadores de mutaciones simultáneas heterocigotas en los genes CLCNKB (Bartter 3) y SLC12A3 (Gitelman)46.

Recientemente, se ha descrito un cuadro de herencia autosómica recesiva Gitelman-like causado por mutaciones en el gen que codifica el canal de potasio KCNJ10 (Kir4.1), que está presente en varios tejidos, tales como cerebro (células gliales), oído interno, ojo y riñón47,48. En este último órgano, se expresa en la membrana basolateral del nefrón distal. Los pacientes con una función anómala del canal KCNJ10 muestran una compleja combinación de rasgos que se han denominado síndrome EAST. Se caracteriza por epilepsia (E), ataxia (A), sordera sensorineural (S) y tubulopatía (T). Los datos bioquímicos renales son similares a los de la enfermedad de Gitelman y comprenden pérdida urinaria de ClNa, activación del eje renina-angiotensina-aldosterona, alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia e hipocalciuria.

CONCEPTOS CLAVE

1. El síndrome de Bartter se caracteriza por retraso del crecimiento, hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo, presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica e hipoclorémica, y defecto en la capacidad de concentración. En la variante neonatal existen polihidramnios, parto prematuro, episodios de deshidratación graves, hipercalciuria y nefrocalcinosis de inicio precoz.

2. El síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto combinado en la reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle libre de agua es muy compleja. Un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas en este proceso causa esta tubulopatía. Gracias a la biología molecular se han caracterizado cinco tipos.

3. La enfermedad de Gitelman o hipomagnesemia-hipopotasemia familiar se caracteriza por alcalosis metabólica hipopotasémica, hipomagnesemia y niveles elevados de renina y aldosterona. Se diferencia del síndrome de Bartter en que estos últimos niveles no están tan elevados y por la presencia de hipocalciuria y, a menudo, una sintomatología menos llamativa.

4. El síndrome de Bartter y la enfermedad de Gitelman simulan el uso prolongado de furosemida y tiazidas, respectivamente. Por ello, se pueden diferenciar mediante pruebas farmacológicas. En el primero, existe una respuesta natriurética abolida tras la administración de furosemida y en la segunda, esa respuesta natriurética está anulada después de la administración de tiazidas.  

AGRADECIMIENTOS

Agradecemos la finaciación de los proyectos PI 09/91009 y PI 40/02 del Fondo de Investigación Sanitaria y la Fundación Canaria de Investigación y Salud FUNCIS, respectivamente.

Figura 3. Representación esquemática de los mecanismos fisiopatológicos que conducen a la alcalosis metabólica hipopotasémica en todos los tipos de síndrome de Bartter.

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Figura 1. Imágenes procedentes de la descripción original de Bartter, et al.1.

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Figura 2. Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la rama ascendente del asa de Henle.

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Figura 4. Mecanismos de transporte en el túbulo contorneado distal.