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Vol. 23. Núm. S1.Febrero 2003
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Tubulopatías renales hereditarias: de la clínica a la biología molecular
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J. RODRÍGUEZ SORIANO
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NEFROLOGÍA. Vol. XXIII. Suplemento 1. 2003 Tubulopatías renales hereditarias: de la clínica a la biología molecular J. Rodríguez Soriano Departamento de Pediatría. Hospital de Cruces y Universidad del País Vasco. CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN DE LAS TUBULOPATÍAS Las enfermedades del túbulo renal o tubulopatías se definen como alteraciones clínicas en las que existe una disfunción tubular específica con afectación escasa o nula de la función glomerular. Esta afirmación es válida únicamente en estadios precoces, ya que en el curso evolutivo de una tubulopatía puede también producirse una patología glomerular secundaria. Las disfunciones tubulares pueden ser simples o complejas según se afecte el transporte tubular de una o varias sustancias, respectivamente. Pueden también representar una anormalidad primaria, casi siempre hereditaria, del transporte tubular o ser la consecuencia de un trastorno secundario a otras enfermedades o a administración de medicamentos y tóxicos. En esta breve revisión nos ocuparemos únicamente de las tubulopatías hereditarias (tablas I y II). SÍNDROME DE FANCONI El síndrome de DeToni-Debré-Fanconi, o simplemente síndrome de Fanconi, designa un grupo de enfermos que presentan en común una disfunción múltiple del túbulo proximal, caracterizada por un trastorno de la reabsorción de glucosa, aminoácidos, fosfato y con frecuencia también de bicarbonato. Hoy día el término de síndrome de Fanconi se utiliza indiscriminadamente para designar cualquier disfunción tubular proximal compleja, sea completa o parcial, e independientemente de la etiología responsable. Puede aparecer con carácter idiopático, ser secundario a enfermedades genéticas y adquiridas o estar causado por medicamentos y tóxicos. Correspondencia: Dr. J. Rodríguez Soriano Departamento de Pediatría Hospital de Cruces y Universidad del País Vasco Plaza de Cruces, s/n. 48903 Barakaldo E-mail: jsoriano@hcru.osakidetza.net El síndrome de Bickel-Fanconi representa un error congénito del metabolismo que incluye la asociación de una glucogenosis hepatorrenal, con hipergalactosemia, hipoglucemia de ayuno e hiperglucemia postprandial, y una nefropatía tipo Fanconi, con glucosuria de intensidad desproporcionada 1. Hoy día está establecido que se debe a mutaciones del gen GLUT2 que codifica un transportador específico de glucosa 2. Este gen se expresa en hepatocitos, células pancreáticas y membranas basolaterales de células epiteliales de intestino y riñón. La pérdida de actividad funcional de este transportador explicaría la presencia de galactosuria y la gran intensidad de la glucosuria. El síndrome de Dent, presente únicamente en varones, asocia durante la infancia nefrolitiasis y una tubulopatía proximal compleja tipo Fanconi con proteinuria tubular e hipercalciuria, mientras que durante la edad adulta se manifiesta mediante litiasis e insuficiencia renal crónica. La enfermedad descrita en 1964 por Dent y Friedman es la misma entidad que las reportadas bajo los nombres de urolitiasis familiar con herencia ligada al sexo, raquitismo hipofosfatémico recesivo ligado al sexo y proteinuria idiopática de bajo peso molecular en niños japoneses 3, 4. Estudios de «linkage» genético han permitido localizar el gen causal en una región precisa del brazo corto del cromosoma X (Xp11.22) e identificar la causa íntima en una mutación del gen que codifica la síntesis de un canal de cloro voltaje-dependiente, el llamado CLCN5. Estudios inmunoquímicos revelan que el ClC5 se expresa en numerosas partes de la nefrona, incluyendo el túbulo contorneado proximal y el túbulo colector cortical. Una localización preferente es en endosomas inmediatamente subyacentes al reborde en cepillo de la célula tubular proximal. A este nivel se colocaliza con la H+-ATPasa y las proteínas reabsorbidas a nivel tubular proximal, lo que hace suponer que el ClC5 contribuye a la acidificación intravesicular al proveer con un shunt eléctrico a dicha ATPasa. La pérdida de esta función específica explicaría la proteinuria de bajo peso molecular y la disfunción tubular proximal características del síndome 5. La hipercalciuria es de más difícil 71 J. RODRÍGUEZ SORIANO Tabla I. Genética molecular y tubulopatías hereditarias (I) Enfermedad OMIM nº Tipo de herencia AR AR AR AR XR XR AR XD AR AD AR AR AR Localización del gen 2p21 19q13.1 14q11.2 3q26 Xp11.22 Xq26 17p13 Xq22.1 4q21 17q21-22 2p13 7q33-34 8q22 Producto del gen rBAT (proteína de anclaje) rBAT (subunidad bo,+ AT) +LAT-1 Glut-2 ClC-5 Fosfatidil-inositol 4,5-bifosfato5-fosfatasa Cistinosina Endopeptidasa NBC-1 AE1 Subunidad B1 de la H+-ATPasa Subunidad a4 de la H+-ATPasa Anhidrasa carbónica II Cistinuria tipo I Cistinuria tipo no- I Intolerancia lisinúrica a las proteínas Síndrome de Bickel-Fanconi Síndrome de Dent Síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe Cistinosis Raquitismo hipofosfatémico familiar ATR proximal con anomalías oculares ATR distal autosómica dominante ATR distal con sordera nerviosa ATR distal sin sordera nerviosa precoz Osteopetrosis asociada a ATR 220100 604144 222700 227810 300008 309000 219800 307800 604278 179800 267300 602722 259730 AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; XD: dominante ligada al sexo; XR: recesiva ligada al sexo; rBAT: transportador de L-cistina y L-aminoácidos dibásicos; +LAT-1: transportador de L-aminoácidoscatiónicos; Glut-2: transportador de glucosa 2; ClC-5: canal de cloro-5 voltaje-dependiente; NBC1: cotransportador Na/HCO3; AE1: recambiador Cl/HCO3; ATR: acidosis tubular renal. explicación pero podría ser el resultado de una endocitosis tubular alterada de las hormonas calciotróficas. El síndrome óculo-cerebro-renal de Lowe asocia una tubulopatía proximal compleja con un retraso mental grave y anomalías congénitas oculares y neurológicas. Se hereda con un carácter recesivo ligado al sexo, por lo que se manifiesta clínicamente en varones. El locus causal (OCRL1) ha sido localizado en la región q26 del cromosoma X. Utilizando el punto de rotura de una traslocación como marcador genético ha sido posible el aislamiento del gen implicado, que codifica el fosfatidil -inositol 4,5-bifosfato -5fosfatasa 6, 7. Esta proteína parece ser necesaria para un correcto tráfico intracelular por lo que su disfunción da origen a una alteración lisosomial compleja. Una forma particular de síndrome de Fanconi hereditario se observa en el curso de mutaciones o deleciones del genoma mitocondrial que afectan a los genes que controlan el funcionamiento de la cadena respiratoria celular. Este síndrome de Fanconi se observa en el contexto de otras manifestaciones sistémicas y puede revelarse precozmente 72 por su asociación con miopatía o encefalomiopatía y con acidosis láctica. Las formas más comunes se deben a alteraciones de los genes reguladores del complejo III (ubiquinol:citocromo-c -oxidoreductasa) y del complejo IV (citocromo-c -oxidas a ) 8, 9. RAQUITISMO HIPOFOSFATÉMICO FAMILIAR Esta entidad, también llamada raquitismo vitamino-D resistente hipofosfatémico o hipofosfatemia familiar ligada al sexo, se caracteriza por retraso de crecimiento y lesiones radiológicas de raquitismo con deformidades de las extremidades inferiores. La calcemia es normal pero existe siempre hipofosfatemia y elevación en sangre de la fosfatasa alcalina. La enfermedad se transmite a través de una herencia dominante ligada al sexo, aunque pueden existir también formas aparentemente esporádicas. Existen mutaciones espontáneas que dan un síndrome similar en ratones (la llamada mutación HYP) y que también han sido localizada en TUBULOPATÍAS RENALES HEREDITARIAS Tabla II. Genética molecular y tubulopatías hereditarias (II) Enfermedad OMIM nº Tipo de herencia AR AD AD AD AR AR AR AR AR AR AD AR XR AR/AD Localización del gen 16p12 12p13 4q31.1 2p13.3 17p11 16p12 16q22 15q15-21 11q24-25 1p31 1p36 16q13 11q23 3q Xq28 12q13 Producto del gen ENaC y ENaC ENaC Receptor MC Cinasa WNK1 Cinasa WNK4 ENaC y ENaC 11-HSD2 NKCC2 ROMK Barttina ClC-Kb NCCT Subunidad de la Na+K+-ATPasa PCLN-1 Receptor vasopresina-2 Acuoporina-2 Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma múltiple) Pseudohipoaldosteronismo tipo I (forma renal) Pseudohipoaldosteronismo tipo II (S. de Gordon) Síndrome de Liddle Exceso aparente de mineralocorticoides Síndrome de Bartter neonatal (tipo I) Síndrome de Bartter neonatal (tipo II) Síndrome de Bartter neonatal con sordera nerviosa Síndrome de Bartter típico (tipo III) Síndrome de Gitelman Hipomagnesemia aislada de origen renal Hipomagnesemia-hipercalciuria familiar Diabetes insípida nefrogénica hereditaria Diabetes insípida nefrogénica hereditaria 264350 177735 145260 177200 218030 241200 601678 606412 602023 263800 154020 248250 304800 222000 / 125800 AD: autosómica dominante; AR: autosómica recesiva; XD: dominante ligada al sexo; XR: recesiva ligada al sexo; MC: mineralo-corticoides; ENaC y ENaC: cadenas y del canal epitelial de sodio; 11-HSD2: isoenzima 2 de la 11-hidroxisteroide deshidrogenasa; NKCC2: cotransportador Na-K2Cl bumetanida sensible; TSC: cotransportador Na-Cl tiazida sensible; ROMK: canal epitelial de potasio; ClC-Kb: canal epitelial de cloro; PCLN: paracelulina-1. el cromosoma X. Recientemente se ha identificado el gen causal en la región Xp22.1 10. Este gen, que ha sido denominado PHEX, forma parte de la familia de genes que controlan la síntesis de endopeptidasas, enzimas que intervienen en la degradación de las hormonas peptídicas. Por el momento, se han podido demostrar tanto deleciones como mutaciones puntuales del gen PHEX en enfermos afectos de hipofosfatemia familiar. Esta enfermedad dependería, por lo tanto de un fallo de degradación de una hormona polipeptídica, la llamada fosfotonina, secretada en el osteoblasto y que intervendría en la regulación de metabolismo calcio-fosfórico inhibiendo la reabsorción tubular proximal de fosfato inorgánico a través del transportador apical Na-dependiente (NPT2). La función del gen PHEX es esencial para limitar esta inhibición del transporte de fosfato. Alteraciones funcionales de dicho gen conllevan un exceso de fosfotonia circulante y una mayor inhibición de dicha reabsorción con la consiguiente hiperfosfaturia. La fosfatonina parece ser idéntica al factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF-23), cuyo exceso de secreción de origen genético o adquirido parece explicar tanto el raquitismo hipofosfatémico familiar autosómico dominante como la osteomalacia de origen tumoral, respectivamente 11 (fig. 1). ACIDOSIS TUBULAR RENAL PROXIMAL La patogenia de las acidosis tubulares renales ha sido aclarada recientemente gracias a los estudios de biología molecular 12. En la acidosis tubular renal (ATR) proximal, la acidosis metabólica hiperclorémica es el resultado de un defecto tubular de 73 J. RODRÍGUEZ SORIANO FGF-23 activo FGF-23 inactivo PHEX ADHR Mutaciones activadoras en FGF-23 XLHR Mutaciones inhibidoras gen PHEX TIO Producción tumoral ectópica FGF-23 Hipofosfatemia Fosfatura Defecto mineralización Fig. 1.--Diagrama que muestra los mecanismos por los que se puede producir un aumento de fosfatonina circulante (FGF-23). ADHR: raquitismo hipofosfatémico familiar autosómico dominante; XLHR: raquitismo hipofosfatémico familiar dominante ligado al sexo; TIO: osteomalacia de origen tumoral; FGF-23: factor de crecimiento fibroblástico-23; PHEX: Gen codificador de endopeptidasa. reabsorción del bicarbonato filtrado, mientras que son normales los mecanismos distales de acidificación de la orina. El resultado es una disminución del umbral renal de excreción de bicarbonato, que normalmente oscila entre 22 mmol/L en el lactante y 26 mmol/L en el adulto. La forma primaria transitoria se observa en lactantes y presenta un carácter esporádico, no hereditario. Se manifiesta por un retraso de crecimiento y vómitos peristentes, que responde bien a la terapéutica alcalina y que desaparece espontáneamente a los pocos años de evolución. Las formas primarias permanentes suelen tener un carácter familiar y pueden ser heredadas de forma autosómica dominante o autosómica recesiva 13. La ATR proximal autosómica dominante se ha descrito en nueve miembros de una familia de Costa Rica y se manifiesta únicamente por retraso de crecimiento, sin anoma-lías asociadas 14. En la ATR proximal autosómica recesiva, el enanismo se acompaña de retraso mental y anomalías oculares diversas (nistagmo, catarata, glaucoma y queratopatía en banda. En pacientes japoneses con esta entidad han podido identificarse 74 mutaciones en el gen SLC4A4, que codifica una proteína (NBC-1) que permite el cotransporte de Na+ y HCO3- a través de membrana basolateral de la célula tubular proximal 15 (fig. 2). Este transportador también se expresa en la membrana corneal, lo que explicaría la asociación de anomalías oculares. Más frecuentemente la ATR proximal se asocia a otras anomalías tubulares, en el contexto del síndrome de Fanconi, o está causada por la administración de drogas o tóxicos. ACIDOSIS TUBULAR RENAL DISTAL En la ATR distal el pH urinario es inapropiadamente elevado, es decir, superior a 5,5, a pesar de coexistir una acidosis metabólica sistémica. A diferencia de lo que ocurre en la ATR proximal, la excreción urinaria de bicarbonato es de escasa magnitud y no sobrepasa el 5% de la cantidad filtrada, cuando se analiza dicha excreción a niveles normales de bicarbonatemia, es decir, alrededor de 24 mmol/L. Tras una sobrecarga ácida el pH urinario se TUBULOPATÍAS RENALES HEREDITARIAS LUMEN SANGRE Na+ NHE-3 HCO3H+ NBC-1 Na+ 3 HCO3- H2CO3 CA IV CO2 H2CO3 ATP CA II H2O 2K+ 3 Na+ H2O CO2 K+ Na-ClH2O Fig. 2.--Mecanismos de transporte de H+ y HCO-3 en el túbulo proximal. CA II y CA IV: anhidrasas carbónicas II y IV, respectivamente; NHE-3: recambiador Na+/H+; NBC-1: cotransportador Na+/ HCO-3. mantiene elevado y la excreción renal de acidez titulable y de amonio aparecen disminuidas. El resultado es un balance positivo de radicales ácidos, del que se derivan todas las complicaciones clínicas y biológicas de la enfermedad 16. En el niño, la ATR distal se comporta casi siempre como una forma primaria. La forma aislada es frecuentemente esporádica, dependiendo de una herencia autosómica recesiva, aunque en algunos casos parece responder a una herencia autosómica dominante. Esta forma autosómica dominante depende de mutaciones del gen SLC4A1, codificador del recambiador de aniones basolateral de las células intercaladas del túbulo colector cortical, la llamada proteína banda 3 o AE1 (fig. 3). El HCO3-, formado intracelularmente por la acción de la anhidrasa carbónica intracitoplásmica (AC tipo II), abandona la célula a través de la membrana basolateral mediante un mecanismo de transporte eléctricamente neutro de intercambio Cl-/HCO3- que está facilitado por dicho recambiador. Es interesante que estos enfermos no presentan alteraciones morfológicas ni fragilidad aumentada de los eritrocitos, a pesar de que mutaciones de este mismo gen están también implicadas en la patogenia de la esferocitosis hereditaria y de la ovalocitosis sudasiática. La forma autosómica recesiva de ATR distal se puede o no asociar con sordera neurosensorial. Se ha demostrado que la forma con sordera neurosensorial precoz depende de mutaciones del gen ATP6V1B1, situado en 2p13 y que codifica la subunidad B1 de la H+-ATPasa vacuolar, que está presente en la membrana luminal de las células intercaladas tipo de la nefrona distal. Es interesante señalar que este gen también se expresa en cóclea y saco endolinfático, por lo que puede deducirse que la homeostasis del pH del líquido endolinfático es muy importante para alcanzar una audición normal. La ATR distal transmitida por herencia autosómica recesiva no asociada a sordera nerviosa o con sordera neurosensorial tardía está causada por mutaciones del ATP6V0A4, situado en 7q33-34 y que codifica la subunidad a4 de la H+-ATPasa vacuolar. Este gen se expresa en la membrana luminal de las células intercaladas tipo de la nefrona distal y en el oído interno. Otra asociación interesante es la descrita con la osteopetrosis autosómica recesiva. Estos niños presentan también calcificaciones cerebrales y ocasionalmente retraso mental y el defecto genético se sitúa en el gen codificador de la anhidrasa carbónica tipo II, situado en 8q22 17. 75 J. RODRÍGUEZ SORIANO LUMEN SANGRE H+-ATPase H+ ATP HPO4= H+, K+-ATPase NH3 H + AE1 HCO3- ClH2CO3 ClCA II ATP K+ CO2 H2O 2K+ 3 Na+ ATP H2PO4- NH4+ K+ K+ Fig. 3.--Mecanismos de transporte de H+ y HCO-3 en los túbulos distal y colector cortical (células intercaladas tipo a). CA II: anhidrasa carbónica II; AE1: recambiador Cl-/ HCO-3. PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO 1 Constituye una entidad poco frecuente, de aparición neonatal, y caracterizada por deshidratación, retraso de crecimiento, pérdida salina renal, hiponatremia, hiperkaliemia y acidosis metabólica. Existe una forma clínica más frecuente, de herencia autosómica dominante, en la que la aparente resistencia a la aldosterona está limitada al riñón. Muchos casos son esporádicos, pero el estudio familiar revela niveles elevados de aldosterona en uno de los padres, aparentemente asintomáticos. El cuadro clínico es muy variable, desde casos ya sintomáticos en el período neonatal hasta casos que permanecen sin síntomas durante toda la vida. En la presentación clásica, durante los primeros meses de vida aparece un cuadro de pérdida de peso, vómitos, deshidratación y falta de medro, como consecuencia de un balance hidrosalino negativo. Puede también observarse hipercalciuria y nefrocalcinosis. Si se retrasa el tratamiento pueden hacerse más y más evidente los signos de marasmo. Durante los episodios de pérdida salina, que suelen 76 desencadenarse coincidiendo con cuadros infecciosos intercurrentes, el paciente puede aparecer colapsado y comatoso. Existen también formas con clínica menos aparente e incluso sin signos de pérdida salina. La concentración de electrólitos en sudor y saliva es normal. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que esta forma dominante está causada por mutaciones en el gen MLR, localizado en 4q31 y formado por 9 exones, que codifica la síntesis del receptor de los mineralcorticoides 18. En una segunda forma clínica, más infrecuente y de mayor gravedad, heredada con carácter autosómico recesivo, existe una aparente resistencia periférica a la acción de los mineralocorticoides en riñón, colon, glándulas sudoríparas y glándulas salivares. Los padres de los enfermos son normales y no presentan elevación de la aldosterona plasmática. El cuadro clínico es mucho más grave que en la forma renal. La sintomatología suele debutar al nacimiento con pérdida salina masiva, poliuria, deshidratación y posible muerte por colapso cardiovascular, y se mantiene a lo largo de la vida del sujeto. TUBULOPATÍAS RENALES HEREDITARIAS La pérdida salina y la poliuria pueden ya manifestarse en la vida fetal en forma de polihidramnios. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que este proceso, igual que el síndrome de Liddle, está causado por mutaciones de uno de los genes codificadores de las subunidades , y del canal de sodio ENaC 19, 20. PSEUDOHIPOALDOSTERONISMO TIPO II (SÍNDROME DE GORDON) Un síndrome familiar de hipertensión arterial, hiperkaliemia, acidosis metabólica, actividad de renina plasmática disminuida y función renal normal fue caracterizado como una nueva entidad clínica por Gordon y cols. en 1970 21. La hipertensión es un síntoma característico de adolescentes y adultos pero puede estar ausente en niños. La entidad reportada por Spitzer y cols., que asocia retraso de crecimiento, hiperkaliemia, acidosis y normotensión arterial, corresponde, en realidad, a este mismo síndrome que está causada por una hiperreabsorción de sodio inapropiada en la nefrona distal 22. El tipo de herencia más probable es autosómico dominante ya que se han descrito familias con hijos y un progenitor afectos. Recientemente se han identificado mutaciones con «ganancia de función» en los genes codificantes de las cinasas WNK1 y WNK4 que, por mecanismos aún desconocidos, intervienen en el transporte de ClNa en la nefrona distal 23. Ambas proteínas se localizan en la nefroma distal: WNK1 es citoplásmica mientras que WNK4 se localiza en las uniones estanca («tight junctions»). Probablemente estas cinasas juegan un papel importante en la homeostasis electrolítica aumentando la conductancia transcelular y paracelular del cloro. SÍNDROME DE LIDDLE El síndrome de Liddle, transmitido con carácter autosómico dominante, asocia hipertensión arterial con hipokaliemia, alcalosis metabólica y supresión de las secreciones de renina y de aldosterona. El cuadro clínico mejora tras la administración de un antagonista del canal epitelial de sodio como es el triamtereno, pero no tras la administración de espironolactona, un antagonista del receptor a la aldosterona. Estudios recientes de biología molecular han demostrado que el defecto genético se sitúa en uno los genes codificadores de las subunidades y del canal epitelial de Na sensible al amiloride 24. Tanto el gen SNCC1B, que codifica la subu- nidad ENaC, como el gen SNCC1G, que codifica la subunidad ENaC, están localizados en el cromosoma 16p12. No se han descrito anormalidades genéticas en el gen SNCC1A, codificador de la subunidad ENaC y localizado en el cromosoma 12p13. Todos los signos clínicos y bioquímicos son la consecuencia de una reabsorción tubular renal excesiva e inapropiada de ClNa. El resultado es expansión del volumen del espacio extrracelular, hipertensión arterial, inhibición del eje renina-angiotensina-aldosterona, hipokaliemia y alcalosis metabólica. Hoy día está establecido que mutaciones en uno de los genes que codifican las subunidades ENaC y ENaC truncan las terminales C y previenen la unión de una pro-teína reguladora, denominada Nedd4, a una zona específica rica en prolina localizada en dicha terminal 25. Este fallo de unión previene la degradación normal del canal e induce un aumento de su número en las membranas celulares en las que se expresa. EXCESO APARENTE DE MINERALOCORTICOIDES Esta entidad se caracteriza por un cuadro clínico y bioquímico muy similar al descrito previamente como síndrome de Liddle. Está también caracterizado por poliuria, polidipsia, retraso de crecimiento, hipertensión arterial, hipokaliemia, alcalosis metabólica, hiporreninismo e hipoaldosteroniso. Un importante hecho diferencial con el síndrome de Liddle es el bajo peso natal como consecuencia del retraso de crecimiento intrauterino. Hoy día se sabe que el exceso aparente de mineralocorticoides, presente en este síndrome, se debe a mutaciones del gen que codifica el isoenzima 2 del 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11bHSD). Existen dos isoenzimas del 11-HSD: el isoenzima 1 se expresa en hígado y en numerosos otros tejidos, mientras que el isoenzima 2 se expresa preferentemente en riñón, glándula suprarrenal y placenta. El gen codificador del isoenzima 1, o isoenzima hepática (HSD11B1), contiene 6 exones y está localizado en el cromosoma 1. El gen que codifica el isoenzima 2, o isoenzima renal (HSD11B2), contiene 5 exones y está localizado en el cromosoma 16q12. Este trastorno se transmite por herencia autosómica recesiva y, por el momento, se han descrito al menos 16 mutaciones diferentes del gen HSD11B2 como causa del mismo 26. El isoenzima 2 del 11-HSD juega un papel fundamental en la determinación de la especificidad de los receptores tipo I. En condiciones normales, el cortisol (compuesto F) se convierte en cortisona 77 J. RODRÍGUEZ SORIANO (compuesto E) por la acción de dicho enzima, lo que permite que dichos receptores tipo I queden libres y puedan fijar libremente los mineralocorticoides. Cuando existe un déficit de dicho enzima la elevada concentración intrarrenal de cortisol inunda los receptores tipo I e induce un cuadro de hipermineralocorticismo. La falta de crecimiento intrauterino puede guardar relación con el déficit placentario de 11b-HSD, que puede traducirse en excesivas concentraciones de cortisol en los tejidos fetales. SÍNDROMES DE BARTTER Y GITELMAN El síndrome de Bartter define una enfermedad hereditaria, autosómica recesiva, caracterizada por alcalosis metabólica, hipokaliemia, hiperaldosteronismo con tensión arterial normal, hiperprostaglandinismo e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular. Hallazgos recientes han establecido la heterogeneidad genética del síndrome de Bartter permitiendo distinguir entre una forma muy grave de presentación ante- o neonatal (síndrome de Bartter neonatal) y una forma de aparición algo más tardía, durante los primeros años de la vida (síndrome de Bartter típico) 27. Las manifestaciones clínicas del síndrome de Bartter neonatal suelen ya aparecer durante la vida intrauterina o inmediatamente después del nacimiento e incluyen polihidramnios, prematuridad, poliuria masiva, hipercalciuria y nefrocalcinosis. Esta entidad, heredada con carácter autosómico recesivo, no es genéticamente homogénea. En el síndrome de Bartter neonatal tipo I se ha demostrado la existencia de mutaciones homocigotas en ambos alelos del gen SLC12A1, localizado en 15q15-21 28. Este gen, formado por 26 exones, codifica el cotransportador del asa ascendente de Henle Na-2Cl- K (también llamado NKCC2) (fig. 4). En el síndrome de Bartter neonatal tipo II se han encontrado mutaciones diversas en el gen KCNJ1, localizado en 11q24-25 29. Este gen, formado por sólo 5 exones, codifica un canal de potasio, llamado ROMK, que recicla de nuevo a la luz tubular el K reabsorbido en el asa ascendente de Henle. De esta manera se permite el funcionamiento ininterrumpido del cotransportador Na- 2Cl- K arriba mencionado. Existen tres isoformas de la proteína ROMK que comparten un núcleo común de 372 aminoácidos codificados en el exón 5. La mayoría de la mutaciones causantes de un síndrome de Bartter neonatal están localizadas en dicho exón 5. Existe un síndrome de Bartter neonatal asociado a sordera neurosensorial e insuficiencia renal precoz 78 que está causado por mutaciones del gen BSND, localizado en 1p32.3. Este gen está formado por cuatro exones y codifica un nueva proteína que ha sido denominada barttina. Esta proteína se expresa preferentemente en el asa ascendente de Henle y en el oído medio y probablemente actúa como canal o regulador del transporte iónico 30, 31. En el síndrome de Bartter típico la sintomatología debuta, por lo general, durante los primeros dos años de vida en forma de poliuria, polidipsia, vómitos, estreñimiento, avidez por la sal, tendencia a la deshidratación y falta de medro. El retraso de crecimiento puede asociarse a retraso en el desarrollo intelectual. Signos de fatiga y debilidad muscular generalizada, secundarios a la hipokaliemia, no son tampoco infrecuentes. Sin embargo, los episodios recurrentes de tetania son más característicos del síndrome de Gitelman. Esta forma infantil está causada por deleciones o mutaciones en el gen codificador del canal renal de cloro ClC-Kb (síndrome de Bartter tipo III) 32, 33 (fig. 4). En el hombre, existen dos canales de cloro altamente relacionados (ClC-Ka y ClC-Kb) que están codificados por dos genes (CLCNKA y CLCNKB) localizados de manera casi secuencial en el cromosoma 1p36. En España la casi totalidad de los pacientes estudiados se han mostrado homocigotos para una mutación «missense» idéntica en CLCNKB. Esta mutación substituye una alanina por una treonina en el codón 204 (A204T) que normalmente sitúa al aminoácido alanina en el sexto dominio intramembranoso de la proteína. Estos resultados soportan la conclusión de que la mutación A204T parece haberse originado en España ya que, por el momento, no ha sido demostrada en pacientes con síndrome de Bartter tipo III provenientes de otros países. El hecho de que un cierto número de pacientes con un cuadro clínico similar no presenten anomalías en el gen CLCNKB indica que otros genes están también implicados. Un posible gen candidato es el que codifica el cotransportador basolateral K-Cl. El síndrome de hipokaliemia-hipomagnesemia familiar (síndrome de Gitelman) fue descrito en 1966 por Gitelman, Graham y Welt. Hasta hace poco tiempo no se distinguía en la literatura entre este síndrome y el síndrome de Bartter en general 34. En realidad, la mayoría de los pacientes adultos descritos bajo el epónimo de síndrome de Bartter corresponden a casos de síndrome de Gitelman 35. Los pacientes están con frecuencia asintomáticos, con la excepción de episodios recurrentes de debilidad muscular y tetania, que se pueden acompañar de dolor abdominal, vómitos TUBULOPATÍAS RENALES HEREDITARIAS ASA DE HENLE LUMEN Na+ 2ClK+ 3 Na+ NKCC2 Barttina K+ ROMK ClC-Kb Cl+ K+ Cl2K+ SANGRE + TÚBULO DISTAL Na+ ClK + ­ NCCT 2K+ 3 Na+ Cl- Barttina ClC-Kb K+ ClFig. 4.--Mecanismos de transporte de ClNa en asa ascendente de Henle y túbulo distal (células principales). NKCC2: cotransportador Na+2Cl-K+; ROMK: canal de K+; ClC-Kb: canal de Cl-; NCCT: cotransportador Cl-Na+. ­ + y fiebre. Los intervalos de aparente salud pueden ser muy prolongados y el diagnóstico no establecerse hasta la edad adulta. Sin embargo, casi la mitad de los pacientes presentan síntomas menores tales como apetito por la sal, fatiga, debilidad muscular, dolorimiento general, mareos, nicturia y polidipsia 36. El retraso de crecimiento están ausentes o son de grado leve. La condrocalcinosis, debida a depósitos de cristales de pirofosfato cálcico deshidratado, es una complicación relevante en adultos. Los hallazgos bioquímicos más rele- vantes son hipokaliemia, hipomagnesemia, alcalosis metabólica e hipocalciuria. Se hereda también de manera autosómica recesiva. Hoy día está demostrado que el síndrome de Gitelman es genéticamente homogéneo dado que la casi totalidad de los casos estudiados son causados por mutaciones diversas del mismo gen 37. Este gen, denominado SLC12A3, localizado en 16q13 y formado por 26 exones, codifica el cotransportador del túbulo distal Na-Cl sensible a las tiacidas (también llamado TSC o NCCT). 79 J. RODRÍGUEZ SORIANO HIPOMAGNESEMIA AISLADA DE ORIGEN RENAL Se suele asociar con escasa sintomatología, aunque los pacientes pueden ocasionalmente presentar tetania y desarrollar condrocalcinosis. La hipomagnesemia se asocia con hipocalciuria 38, 39. Está causada por un trastorno aislado de la reabsorción tubular renal de magnesio, secundario a mutaciones del gen FXYD2, localizado en 11q23, que codifica la síntesis de la subunidad de la Na+,K+-ATPasa 40. Esta alteración genética causa un trastorno en la inclusión de esta proteína en la membrana tubular (fig. 5). Tanto un estado de depolarización, como una disminución del potasio y/o aumento del sodio intracelular podrían determinar una entrada alterada de magnesio a través de la membrana luminal determinando así una pérdida renal de este catión. HIPOMAGNESEMIA-HIPERCALCIURIA FAMILIAR Este síndrome de disfunción tubular renal, asociando hipomagnesemia, hipercalciuria y nefrocalcinosis, debe diferenciarse de otras tubulopatías, como el síndrome de Gitelman, que también conducen a ASA DE HENLE LUMEN Na+ 2ClK+ 2 K+ 3 Na+ K+ ClSANGRE K+ Paracelulina-1 Cl- + Ca Mg++ TÚBULO DISTAL 2 K+ Na+ ClTRPM6? ? 3 Na+ ++ ­ 3 Na+ Mg++ Ca++ Mg++ 3 Na+ 3 Na+ Ca++ Ca++ ECaC Calbindina Cl- ­ + Fig. 5.--Mecanismos de transporte de Ca++ y Mg++ en asa ascendente de Henle y túbulo distal: ECaC: canal epitelial de Ca++. 80
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