NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 7. 1998 Xenotrasplante, aspectos no inmunológicos Conforme se ha ido progresando en la resolución de las dificultades inmunológicas al trasplante de órganos y tejidos procedentes de especies diferentes, ha empezado a aparecer la preocupación sobre otros aspectos no menos importantes y que, hasta la actualidad, no habían sido encarados dada la prioridad absoluta de los problemas de rechazo. De manera especial ha aparecido la preocupación acerca de la posibilidad de transmisión de infecciones desde el órgano procedente de animales al receptor humano y la funcionalidad de dicho órgano en el receptor del xenoinjerto. El estado de las investigaciones con cerdos transgénicos ha hecho comprender que el desarrollo del xenotrasplante como posibilidad terapéutica en el futuro es más cercana y que una persecución razonable de objetivos, con rigor científico y tenacidad pueden ayudar a alcanzar estos objetivos. Los datos de que se disponen hasta ahora sugieren que órganos como el corazón o el riñón pueden funcionar correctamente en humanos, al menos por un corto espacio de tiempo, aunque la función metabólica del riñón puede no ser adecuada. Por tanto una de las grandes incógnitas de la realización de los xenotrasplantes es la compatibilidad fisiológica de los diferentes órganos y células en un entorno diferente y su posibilidad de adaptación y de cumplimiento de sus funciones a largo plazo dentro del organismo humano. No debemos olvidar que la finalidad última del órgano trasplantado es la sustitución plena de la función del órgano sustituido. Todavía no existen experiencias suficientes para analizar con rigor este aspecto fundamental aunque se están empezando a obtener resultados en este sentido. RIÑON La supervivencia prolongada de riñones de cerdos transgénicos en primates con nefrectomía bilateral desde el día del trasplante, ha permitido por primera vez analizar la compatibilidad fisiológica de los riñones porcinos funcionando en el entorno de un primate: 16 monos sinomologus recibieron riñones de cerdos transgénicos para DKF-DAF humano en la Universidad de Cambridge; después de realizar una nefrectomía bilateral en el día del trasplante y utilizando como inmunosupresión ciclofosfamida, ciclosporina y esteroides, con o sin esplenectomía y con adición en algunos animales de eritropoyetina recombinante humana, se realizó un seguimiento del balance hidroelectrolítico y equilibrio ácido-base, peso corporal, ácido úrico, función renal, metabolismo calciofósforo, albúmina y capacidad de concentración urinaria. La supervivencia media fue de 39 días en el grupo de animales esplenectomizados (máximo: 78 días). Durante este tiempo, el balance de líquidos y el peso corporal se mantuvieron estables y los electrolitos plasmáticos, la osmolaridad y el equilibrio ácido-base permanecieron dentro del rango de la normalidad, excepto durante los episodios de rechazo: el aclaramiento de cretinina consiguió igualar el nivel pretrasplante y el ácido úrico no subió por encima de lo normal; existió una tendencia a la hipercalcemia con hipofosfatemia. En los animales que no fueron tratados con eritropoyetina, se desarrolló una anemia severa a pesar de una producción normal de eritropoyetina porcina por parte del xenoinjerto, lo que demuestra una incompatibilidad de ésta para estimular la médula ósea del primate. En conclusión, en esta experiencia se demuestra como los riñones de cerdo pueden mantener una homeostasis prácticamente normal en los primates durante más de dos meses. PULMON Si nos detenemos a considerar los aspectos mecánicos, existe una diferencia crucial entre el cerdo y el hombre, a parte de la diferencia en peso y tamaño, la bipedestación. Así por ejemplo, los pulmones del cerdo realizan su actividad habitual en un entorno en el que las diferencias de presión dependientes de la gravedad no se distribuyen desde el vértice hasta las bases del órgano, como ocurre en el ser humano, sino en estratos paralelos a su eje mayor. Este hecho influye de forma determinante sobre la estructura del lecho vascular pulmonar. El comportamiento definitivo de un pulmón de cerdo en tales condiciones no podrá ser evaluado hasta que se realice el primer xenotrasplante clínico, pero existen datos que describen los hallazgos patológicos observados en pacientes encamados durante largo tiempo. 9 NEFROLOGIA. Vol. XVIII. Suplemento 7. 1998 CORAZON Una reflexión similar puede hacerse en referencia al corazón. Aunque existen importantes similitudes entre los sistemas cardiovasculares humano y porcino (gasto cardíaco: 2.5-3.5/2-2.5; presión de aurícula derecha: 0-8/1-9; presión de ventrículo derecho: 15-30/24-30; presión de la arteria pulmonar: 1530/11-24; presión del ventrículo izquierdo: 100140/116; presión de la aorta: 70-105/114/126), la adaptación de un corazón de cerdo al manejo de los volúmenes y presiones del ser humano representa una incógnita. La comparación entre válvulas cardíacas de cerdo y canguro (posición erecta) de idéntico diámetro, demuestra que la superficie del orificio eficaz es un 17% superior en este último caso, lo que origina importantes diferencias en cuanto al volumen de descarga sistólica y el gradiente de presión transvalvular. Como aspecto favorable, la determinación de tales parámetros de forma preoperatoria permitirá realizar la selección del donante más adecuado en cada caso, dentro de un «pool» de animales de diferente peso y tamaño. Esta es una más de las razones por las que el empleo de babuínos como animales fuente parece improbable, ya que el tamaño de sus órganos, significativamente menor, constituye un inconveniente clave cuando se consideran las funciones mecánicas, salvo en pacientes pediátricos (baby-fae). El valor hematocrito representa el 30% en el cerdo, pero asciende hasta el 40% en el hombre. Debido a la mayor viscosidad de la sangre humana, podemos esperar una hipoperfusión coronaria de un corazón porcino. HIGADO En cuanto a los aspectos bioquímicos y metabólicos, la experiencia y las expectativas son muy diferentes según el órgano y la función consideradas. Existe una larga y satisfactoria experiencia por ejemplo en la utilización clínica de insulina depurada obtenida de células pancreáticas porcinas. Sin embargo, aunque éste es el ejemplo más recurrido en el sentido optimista, no se debe olvidar que el control de la glucemia obtenido en estos enfermos no previene la aparición y progresión de los diferentes aspectos de la microangiopatía diabética, por lo que la sustitución fisiológica no es completa. Un órgano de función estrictamente metabólica, implicado en la síntesis y depuración de multitud de elementos bioquímicos es el hígado. La mayor parte de las actividades metabólicas básicas se desarrollan de forma semejante en todos los mamíferos. Por ello, la regulación del pH, de la osmolaridad, del flujo sanguíneo en los diferentes órganos y del gasto cardíaco no parecen representar un obstáculo importante. Sin embargo, las diferentes vías metabólicas están estrechamente controladas por una serie de mensajeros intercelulares, muchos de los cuales son específicos de especie (hormonas, citocinas, neurotransmisores, interleukinas). De igual forma, los procesos de activación e inhibición enzimáticas son altamente específicos, de tal forma que en la mayor parte de los casos dicha especificidad es de carácter espacial. Propiedades similares son comunes para las hormonas de naturaleza peptídica. Existen importantes diferencias en cuanto a la cantidad de colesterol almacenada en los hígados humanos (200 mg/100 ml) y porcino (45 mg/100 ml) así como en los niveles de lipasa hepática, apolipoproteínas y albúmina. Sin embargo, los niveles de glucemia son similares. La experiencia clínica demostró que los hígados de mandril sintetizan factores de coagulación específicos de especie, aunque pese a ello, en los dos experimentos clínicos realizados, no se apreciaron problemas relacionados con la coagulación. En estos mismos casos pudo comprobarse la práctica desaparición de los niveles de ácido úrico, eliminados por un enzima sintetizado por el hígado trasplantado. Con lo referido anteriormente, parece difícil que el hígado, que por otra parte cuenta con un buen comportamiento inmunológico, pueda resultar un sustituto biológico adecuado en el xenotrasplante. FACTORES DE CRECIMIENTO Otro aspecto fisiológico preocupante es la influencia de los diferentes factores de crecimiento humanos sobre los órganos trasplantados. La alteración de los mecanismos de retroalimentación puede originar gigantismo, desestructuración de la arquitectura orgánica y alteración de diferentes vías metabólicas, así como desarrollo de neoplasias. 10