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Vol. 25. Núm. 6.Diciembre 2005
Páginas 589-726
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Enfermedad de Bartter con sordera neurosensorial (Bartter tipo IV). Una entidad descrita hace solo d
Bartter disease with neurosensitive deafness (Bartter type IV). A clinical entity described 10 years ago
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V. García Nieto, F. Claverie-Martín
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NEFROLOGÍA. Volumen 25. Número 6. 2005 Enfermedad de Bartter con sordera neurosensorial (Bartter tipo IV). Una entidad descrita hace solo diez años V. García Nieto y F. Claverie-Martín* Unidades de Nefrología Pediátrica y de *Investigación. Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria. Santa Cruz de Tenerife. INTRODUCCIÓN En 1962, Bartter y cols. comunicaron los datos clínicos observados en dos pacientes varones de 5 y 25 años, respectivamente, afectos de una nueva enfermedad caracterizada por retraso del crecimiento, hipertrofia e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hiperaldosteronismo con presión arterial normal, alcalosis metabólica hipopotasémica y defecto de la capacidad de concentración renal resistente a la acción de la pitresina. En ambos sujetos, se demostró un incremento de los niveles circulantes de angiotensina. Además, la infusión de angiotensina II produjo un aumento de la tensión arterial considerablemente menor que el inducido por dosis similares en sujetos normales1. Ese mismo año de 1962, Camacho y Blizzard describieron las historias clínicas de dos sujetos emparentados (primos), afectos de alcalosis metabólica, retraso de crecimiento y una excreción urinaria de aldosterona elevada2. Curiosamente, los nombres de esos autores no han pasado a la historia. En los pacientes afectos de lo que, desde pocos años después, se llamaría síndrome de Bartter, los síntomas clínicos corresponden principalmente a los relacionados con la hipopotasemia, principalmente, debilidad muscular que puede llegar a tetraparesia fláccida. Otros síntomas son poliuria y enuresis nocturna, vómitos, estreñimiento, apetencia por la sal, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo intelectual. Con el paso del tiempo, se establecieron dos patrones clínicos que permitieron distinguir entre una forma grave de presentación antenatal (enfermedad de Bartter neonatal) y una forma de aparición algo más tardía, durante los primeros años de la vida (enfermedad de Bartter «clásica»). Correspondencia: Víctor García Nieto Unidad de Nefrología Pediátrica Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria Ctra. del Rosario, s/n 38010 Santa Cruz de Tenerife E-mail: vgarcia@comtf.es TEORÍAS PATOGÉNICAS DEL SÍNDROME DE BARTTER Durante los siguientes 34 años que transcurrieron desde la publicación de los primeros casos1,2, fueron surgiendo numerosas hipótesis patogénicas que han sido confirmadas o desechadas con la llegada de la aportación inestimable de las técnicas de biología molecular y genética. Inicialmente, puesto que la angiotensina estaba elevada y no existía una respuesta presora, Bartter y cols. postularon que el defecto primario en estos pacientes debía ser la existencia de una resistencia vascular primaria a la acción presora de la angiotensina1. No obstante, y poco después, se supo que podía existir reducción de la respuesta presora a la angiotensina en otras circunstancias con depleción corporal de sal como cirrosis3, nefrosis4 y enfermedad de Addison5. Desde los primeros estudios, se constató la presencia, en estos pacientes, de una eliminación urinaria incrementada de aldosterona por lo que se ensayó la adrenalectomía, sin resultados positivos. Con esto, los autores correspondientes, se convencieron de que la hipopotasemia no era debida, sino parcialmente, al hiperaldosteronismo1,6. La presencia de anomalías morfológicas de las células de la macula densa7, hizo sospechar que alteraciones en estas células, aumentaría la producción de renina y, como consecuencia, la secreción de aldosterona8. Gall y cols. comprobaron una permeabilidad excesiva de la membrana eritrocitaria al sodio con aumento de la concentración de ese ión en los eritrocitos9. A nivel del organismo, esta permeabilidad celular exagerada para el sodio podría producir hipovolemia crónica y ser el origen de la hiperreninemia y del aumento de la secreción de aldosterona9. En 1968, ya se podían determinar los niveles de renina. Cannon, Laragh y cols., propusieron que la enfermedad podría ser secundaria a «una nefritis pierde-sal con hiperreninemia e hiperactividad compen- 596 BARTTER TIPO IV satoria de la secreción renal de K+ e H+ bajo la influencia de un exceso de aldosterona»7. En este sentido, en 1972, White comprobó que tras una infusión intravenosa salina «rápida», se revertía la insensibilidad a la angiotensina y los niveles elevados de renina volvían a la normalidad, sugiriendo que la estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona era secundaria a una depleción de volumen10. Además, apreció que la pérdida urinaria de sodio era mucho «más intensa» en los pacientes que en los controles, lo que sugería una pérdida renal obligada de sal. Este autor, comprobó, así mismo, que los pacientes tenían una pérdida de potasio que, en parte, era independiente de los efectos de la aldosterona10. Un año después, Chaimowitz y cols. utilizando métodos de aclaramiento, realizaron una sobrecarga hiposalina a un paciente de 5 años con síndrome de Bartter y comprobaron que la pérdida salina era secundaria a un defecto de reabsorción distal de ClNa, al tiempo que existía una pérdida renal de potasio (independiente de la aldosterona, que estaba inhibida por la expansión)11. Veinticuatro años después, las técnicas de biología molecular darían la razón a White y a Chaimowitz y sus colaboradores y, de paso, validaron los resultados que se obtienen con métodos de aclaramiento tras una sobrecarga hiposalina encaminados a estudiar el manejo tubular renal del cloro y del sodio. No obstante, en las décadas de los 70 y los 80, fueron publicándose nuevas teorías patogénicas de la enfermedad, tales como una pérdida primaria renal de potasio12, una hiperproducción del péptido natriuretico atrial13 o una hiperactividad del sistema kalicreina-kinina14. En un artículo de 1978 firmado por Vinci y otros autores pero, también por el propio Bartter14, se sugería que los elevados niveles de bradikinina observados en sujetos afectos podían ser la causa de la hipo respuesta presora a la angiotensina II descrita, como hemos indicado, en el artículo original1. A pesar de todo, aún faltaba por formularse otra hipótesis. En 1985, Seyberth y cols. propusieron que la hipopotasemia congénita con hipercalciuria que se observaba en niños nacidos antes de término con polihidramnios, no se debía a un síndrome de Bartter (forma neonatal), sino a un exceso primario de la síntesis renal y sistémica de prostaglandina E2 (PGE2) y lo denominaron síndrome de hiperprostaglandinismo E15. Los autores observaron que la supresión crónica de la actividad de PGE2 tras la administración de indometacina, corregía la mayoría de las anomalías y, por el contrario, se producía una descompensación inmediata de la enfermedad al retirar dicho fármaco. Un dato curioso es que, años después, cuando se demostró que los pacientes diagnosticados de síndrome de hiperprostaglandinismo E eran portadores de mutaciones génicas causantes de un defecto de reabsorción tubular de ClNa (generalmente, en el gen que codifica el canal ROMK), los autores que lo describieron han insistido tenazmente en conservar el nombre propuesto por ellos16-18. Sea como fuere, hasta conocerse las causas de la enfermedad hace, ahora, nueve años, podían leerse artículos que declaraban que el síndrome de Bartter era «un dilema de causas y efectos»19 o el «puzzle no resuelto»20. LLEGA LA BIOLOGÍA MOLECULAR. 1996 Y 1997: LOS AÑOS «DE ORO» DEL SÍNDROME DE BARTTER Los estudios de biología molecular y de genética realizados a partir de 1996, han permitido conocer que el síndrome de Bartter es un trastorno heterogéneo que se produce por un defecto de reabsorción tubular combinado de sodio, potasio y cloro. En condiciones fisiológicas, la reabsorción de estos iones en la rama ascendente del asa de Henle, libre de agua, es muy compleja. Un error en la función de cualquiera de las proteínas implicadas, puede causar esta tubulopatía. En 1996, Lifton y sus colaboradores demostraron que algunos pacientes con síndrome de Bartter eran portadores de mutaciones en el gen SLC12A1 localizado en el cromosoma 15q15-21, que codifica el cotransportador sensible a bumetanida y furosemida Na-K-2Cl (BSC1 o NKCC2)21 (Bartter tipo I) (OMIM #601678) (fig. 1). Ese mismo año, el mismo grupo observó que otros pacientes con un cuadro clínico similar, tenían mutaciones en el gen KCNJ1 localizado en el cromosoma 11q24-25, que codifica el canal de potasio ATP-sensible que recicla el potasio hacia la luz tubular (ROMK)22,16-18 (Bartter tipo II) (OMIM #241200) (fig. 1). Ambos tipos, I y II, producen una clínica muy precoz, intrauterina que, como se ha indicado más arriba, se ha denominado como síndrome de Bartter neonatal. Al año siguiente, Lifton y cols. encontraron la causa del denominado síndrome de Bartter clásico (Tipo III) (OMIM #607364), al detectar mutaciones en el gen CLCNKB, localizado en 1p36, codificador de un canal renal de cloro, que a diferencia de las dos proteínas anteriores, está localizado en la membrana basolateral de las células del asa de Henle (ClC-Kb)23 (fig. 1). Al mismo tiempo, los estudios de biología molecular, permitieron distinguir claramente el síndrome 597 V. GARCÍA NIETO Y F. CLAVERIE-MARTÍN Na+ 2ClK+ Luz tubular NKCC2 ATP Na+, K+, ATPasa ADP CaSr Na+ K+ + ClC-Ka ClBarttina ROMK K+ ClC-Kb Ca2+, Mg2+ ClBarttina Paracelina 1 Sangre Fig. 1.--Reabsorción tubular de sodio, potasio y cloro en la rama ascendente del asa de Henle (véase el Epílogo). de Bartter de una enfermedad con características similares, descrita por Gitelman, Graham y Welt en 196624. Estos autores publicaron las historias clínicas de tres pacientes adultos, dos de ellos hermanos, afectos de hipopotasemia, hipomagnesemia y alcalosis metabólica. Durante muchos años, pacientes con estas características fueron diagnosticados erróneamente de síndrome de Bartter. La presencia de hiperreninismo e hiperaldosteronismo, contribuyó a la confusión con el síndrome de Bartter clás i c o . A finales de los años 80, el síndrome de G i telman se definió como una entidad distinta, distinguiéndose de aquel por el hallazgo de hipocalciuria, capacidad de concentración renal prácticamente normal, morfología glomerular renal normal en la biopsia renal y, a menudo, ausencia de síntomas con la excepción de episodios transitorios de debilidad muscular o de tetania25. En pacientes con síndrome de Gitelman o síndrome de hipopotasemia-hipomagnesemia familiar la observación tanto, de que las anomalías electrolíticas se asemejaban a los efectos producidos por la administración crónica de tiazidas26, como los resultados obtenidos en los estudios de aclaramientos27, apuntaron a que el defecto tubular en esta enfermedad debía residir en el transporte distal de sodio y cloro sensible a tiazidas. En efecto, ese mismo año de 1996, se estableció que el síndrome de Gitelman es producido por una reducción en el transporte de ClNa en el túbulo contorneado distal 598 debido a la existencia de mutaciones causantes de una pérdida de función en el gen SLC12A3 que codifica el cotransportador de ClNa sensible a tiazidas [TSC (thiazide sensitive contransporter), NCC, NCCT o ENCC1] que se localiza en el túbulo contorneado distal28. SÍNDROME DE BARTTER ASOCIADO A SORDERA NEUROSENSORIAL (TIPO IV) Landau y cols. describieron, en 1995, cinco niños de una extensa familia beduina consanguínea, afectos de síndrome de Bartter y sordera neurosensorial. Esta asociación se ha denominado síndrome de Bartter tipo IV (BSND) (OMIM #602522)29. Un análisis de ligamiento en el genoma de la familia descrita por Landau y cols., demostró ligamiento con el cromosoma 1p3130. Birkenhager y cols. describieron en 2001, siete mutaciones diferentes en un gen recientemente identificado, denominado BSND, en 10 familias con este cuadro31. El gen BSND codifica una proteína denominada «barttina», que contiene dos dominios -helices transmembrana y tiene las porciones terminales, tanto la amino como la carboxi-terminal, localizadas intracelularmente31. La barttina se colocaliza con los canales ClC-Ka and ClC-Kb en las membranas basolaterales de los túbulos renales en las ramas ascendentes delgada y gruesa del asa de Henle (fig. 1) BARTTER TIPO IV y en las células de la stria vascularis del oído interno32. La barttina es la primera subunidad- que se ha descrito en un canal de cloro y actúa como una subunidad esencial de los canales ClC-Ka and ClCKb31,32. Los experimentos de co-immunoprecipitación han revelado una interacción directa proteínaproteína de la barttina con el canal ClC-Kb33,34. La barttina funciona como un activador de los canales de cloro ClC-K y es necesaria para una adecuada reabsorción tubular de sal. La expresión de la barttina junto a ClC-K en oocitos de Xenopus incrementa la amplitud de la actividad ClC-K, cambia las propiedades biofísicas de ClC-K e incrementa su concentración en la membrana basolateral. La consecuencia de la existencia de mutaciones homocigotas en el gen BSND es que el cloro no puede salir de la célula y no puede ser reabsorbido en la médula interna. Podría preguntarse acerca de la causa por la que los pacientes con síndrome de Bartter tipo III y, por tanto, con mutaciones en el gen CLCNKB, no tienen sordera. La razón es que en el oído interno se expresa, también el canal de cloro ClC-Ka, que compensaría la ausencia de actividad del canal ClC-Kb. En este sentido, recientemente, Schlingmann y cols. identificaron, en un paciente con pérdida renal de sal y sordera, una deleción homocigota en el gen CLCNKB y una mutación «missense» homocigota en el gen CLCNKA, sin presentar mutaciones en el gen BSND35. La indemnidad de la barttina, en este caso, no ha podido evitar la aparición de la sordera lo que denota, además, la heterogeneidad genética de los pacientes con síndrome de Bartter con sordera. La expresividad fenotípica es variable. Así, los ocho pacientes descritos por Jeck y cols., originarios de Turquía y del Líbano, mostraban una presentación clínica homogénea que incluye parto prematuro, polihidramnios, pérdida salina renal importante, hipopotasemia, retraso del crecimiento y retraso del desarrollo motor, como los pacientes con síndrome de Bartter antenatal36. Todos estos pacientes tenían insuficiencia renal crónica al final del primer año de vida (16-43 ml/min/1,73 m2) y dos de ellos llegaron a insuficiencia renal terminal a los 4 y 14 años de edad, respectivamente. En cambio, los 13 pacientes pertenecientes a las primeras familias descritas de síndrome de Bartter tipo IV, originarias del Sur de Israel, no tenían un cuadro clínico tan agresivo37. El aclaramiento de creatinina calculado en el subgrupo de más edad (n = 8; edad media: 8,8 ± 1,4 años) era 95 ± 20 ml/min/1,73m2. En ese trabajo, Shalev y cols. ya indicaban que era posible una predisposición diferente para desarrollar daño renal de acuerdo a las distintas mutaciones encontradas en el gen BSND37. Nosotros, hemos diagnosticado dos familias procedentes del noroeste de la isla de Tenerife con un total de cinco pacientes afectos de síndrome de Bartter con sordera. No existía evidencia de parentesco entre ambas familias, aunque históricamente es una zona con altas tasas de consanguinidad. Hemos secuenciado los cuatro exones del gen BSND tanto en los individuos afectos como en los no afectos y hemos detectado un cambio de C a T en el nucleótido 139 en la región codificante del exon 1, común a ambas familias38. La mutación produce un cambio de glicina a arginina en la posición 47 (G47R), situada en la segunda región hidrofóbica de la proteína que, probablemente, cruza la membrana. Esta mutación fue identificada, en primer lugar, por Estévez y cols., que demostró que esta mutación ocasiona una abolición de la función del canal ClCKb32. La evaluación de esta mutación en un sistema de coexpresión de la barttina y CLC-K demuestra una drástica reducción de la actividad del canal32. Por lo tanto, estos estudios demuestran que la mutación G47R produce un deterioro del transporte transepitelial que causa la enfermedad en individuos homocigotos. Desde el punto de vista clínico, nuestros pacientes son más similares a los descritos por Shalev y cols.37 ya que, aunque de comienzo prenatal, ninguno de ellos ha desarrollado insuficiencia renal (edad: 2-21 años), no hay signos de deterioro intelectual y, al menos, los varones tienen una talla completamente normal. EPÍLOGO Recientemente, se ha sugerido la existencia del tipo V de síndrome de Bartter, producido por mutaciones «de ganancia de función» en el gen CASR que codifica el receptor sensible a calcio. Este raro cuadro cursa con hipocalcemia, déficit de secreción de hormona paratiroidea, hipopotasemia, hipomagnesemia y nefrocalcinosis39, 40. La activación del receptor sensible a calcio por ese tipo de mutación, similar a lo que ocurre en la hipercalcemia, inhibe la actividad del canal ROMK y, secundariamente, reduce la reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle con la consecuencia de pérdida salina, hiperaldosteronismo secundario e hipopotasemia (fig. 1). Con los conocimientos actuales, la compleja reabsorción de ClNa en la rama ascendente del asa de Henle puede resumirse de la siguiente forma (fig. 1): La Na+,K+,ATPasa introduce K+ en la célula y extrae Na+ de la misma, utilizando la energía aportada por la hidrólisis del ATP. El gradiente de concentración resultante permite la acción de otro trans599 V. GARCÍA NIETO Y F. CLAVERIE-MARTÍN portador iónico, NKCC2 que introduce Na+, K+ y Cldesde la luz tubular al interior de la célula (mutaciones en el gen que codifica NKCC2 son las causantes del síndrome de Bartter tipo I). Para que NKCC2 sea más eficaz, se precisa que la luz tubular sea positiva por lo que sale K+ de la célula (se recicla) mediante la acción del canal ROMK (mutaciones en el gen KCNJ1 que codifica este canal son las causantes del síndrome de Bartter tipo II). El Clsale de la célula gracias a la mediación de los canales ClC-Ka y ClC-Kb (mutaciones en el gen CLCNKB que codifica el canal ClC-Kb son las causantes del síndrome de Bartter tipo III). Para que ClCKa y ClC-Kb actúen, se precisa la actividad de una subunidad- denominada barttina (mutaciones en el gen que codifica esta subunidad son las causantes del síndrome de Bartter tipo IV que cursa con sordera; este tipo se puede producir, así mismo, si existen mutaciones homocigotas en los genes CLCNKA y CLCNKB). La activación del receptor sensible a calcio por elevadas concentraciones de calcio extracelular, inhiben la actividad del canal ROMK. En consecuencia, mutaciones activadoras o de «ganancia de función» del gen que codifica ese receptor son las causantes del denominado síndrome de Bartter tipo V. En circunstancias normales, al ser la luz tubular positiva, por efecto de gradiente, se permite la reabsorción intercelular de calcio y magnesio, gracias a la acción de la paracelina-1 (claudina-16). Mutaciones en el gen que codifica esta proteína causa la hipomagnesemia con hipercalciuria y nefrocalcinosis, pero ésta es ya otra historia. AGRADECIMIENTOS El trabajo en nuestro laboratorio ha sido financiado por la Fundación Canaria de Investigación y Salud FUNCIS (proyecto PI 40/02) y por la Sociedad Canaria de Pediatría. BIBLIOGRAFÍA 1. Bartter FC, Pronove P, Gill JR Jr, MacCardle RC, Diller E: Hyperplasia of the yuxtaglomerular complex with hyperaldosteronism and hypokalemic alkalosis. Am J Med 33: 811-828, 1962. 2. Camacho AM, Blizzard RM: Congenital hypokalemia of probable renal origin. A newly described entity due to an inherited metabolic defect. Am J Dis Child 103: 535-555, 1962. 3. 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