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Vol. 29. Núm. 5.Octubre 2009
ACTUALIZACIONES EN NEFROLOGÍA 2009
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Formación continuada en Nefrología. El caso de la diabetes mellitus y la enfermedad renal crónica
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Alberto Martínez Castelaoa
a Servicio de Nefrología, Hospital Universitario de Bellvitge. IDIBELL. GEENDIAB, L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España
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La formación continuada es un imperativo diario para todos los nefrólogos, independientemente de la etapa profesional en que nos encontremos. Por ello es obligado poner al día los avances surgidos cada año, y con esta motivación se han promovido las «Actualizaciones en Nefrología». En el campo de la diabetes mellitus (DM) y la enfermedad renal crónica (ERC), los avances son muy importantes de año en año. Por ello hacemos unas consideraciones en cuanto a: 1) Epidemiología: asistimos a un incremento de DM-1, DM-2 en pacientes adolescentes, DM gestacional; 2) Mecanismos de progresión de la ERC: la hiperpresión intraglomerular y la inactivación de la proteincinasa C inducen alteraciones genéticas. Por ello el estudio de polimorfismos genéticos ayudará al diagnóstico precoz y serán dianas terapéuticas en un futuro próximo; 3) Continúa la expansión del síndrome metabólico (SM), extendiéndose a poblaciones adolescentes, con incremento del riesgo de producir ERC; 4) El control metabólico, lipídico y de la hipertensión arterial (HTA) continúan siendo factores clave para disminuir el riesgo cardiovascular (CV) y la progresión de la ERC en el diabético; 5) Surgen nuevos marcadores (proteómica en orina, estudio de polimorfismos genéticos-inflamación, osteoprotegerina);  6) Nuevos  fármacos  en  el manejo de la DM (exenatida) en el paciente con insuficiencia renal y en el manejo de la HTA y la proteinuria (aliskiren, nuevo inhibidor directo de la renina); 7) La intervención multifactorial y multidisciplinar sigue siendo el arma más eficaz para frenar las complicaciones microvasculares y macrovasculares del paciente diabético, como muestra la extensión a 13 años del estudio Steno.
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Síndrome metabólico
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Diabetes mellitus
Palabras clave:
Enfermedad renal crónica
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Riesgo cardiovascular
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Formación continuada
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Actualizaciones
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INTRODUCCIÓN. LA FORMACIÓN CONTINUADA Y LAS ACTUALIZACIONES EN NEFROLOGÍA

La Sociedad Española de Nefrología,  en  colaboración  con Shire, viene organizando desde hace 3 años las «Actualizaciones en Nefrología».

El nefrólogo necesita estar al día de forma permanente, desde  el momento  inicial  de  su  formación  como  especialista hasta el ocaso de sus días como profesional de la medicina (figura 1).

En una época en la que centramos nuestra actuación médica en criterios de medicina basada en la evidencia (MBE) no podemos dejar de plantearnos los retos constantes a que nos someten la medicina y la Nefrología actuales, con sus continuas  incorporaciones en  la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de los procesos que afectan a nuestros pacientes.

Desde el  inicio de nuestra  formación de posgrado, en el periodo de  la  residencia en Medicina  Interna y Nefrología, hasta el ocaso de nuestro ejercicio como tales, hemos de mantenernos en contacto con  los avances  que  se  producen  año  tras  año,  en  beneficio  de nuestros enfermos. Para ello disponemos de varios elementos, entre  los cuales están  los cursos presenciales y on-line y  las actualizaciones en  los diversos campos de  la Nefrología.

Cuando ya en 2007 se plantearon las primeras «Actualizaciones» pensamos en la necesidad de establecer seis áreas temáticas: Nefrología clínica, Hipertensión arterial, Alteraciones del metabolismo óseo y mineral, Enfermedad renal crónica, Diálisis y Trasplante.

Para  la metodología seguida en  la  reunión se consideró que  tres expertos, coordinados por una autoridad en el grupo de  la patología que  se  tratara, debían revisar  la producción científica vertida en congresos  importantes ¿SEN, ASN-Renal Week,  EDTA,  etc.¿,  además  de  lo más destacable publicado en las revistas generales o específicas de nuestra especialidad, para poner al día, en un breve  resumen,  lo más  relevante generado en el año anterior.

Para seleccionar los temas a revisar, los «expertos» proponen una serie de temas que se llevan a votación por los socios de la S.E.N. en el congreso anual, celebrado el año anterior. De estos temas propuestos saldrían los temas de más aceptación a tratar en las siguientes «Actualizaciones».

Con esta filosofía, hemos celebrado ya tres ediciones, que han ido incorporando una tras otra mejoras en la calidad de cada reunión. Quizás  lo más destacable de  la  tercera edición ha sido la celebración de una sesión de «Controversias» como colofón, que, en opinión de este autor, ha resultado sumamente enriquecedora para todos.

EL CASO DE LA DIABETES MELLITUS  Y LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA. ¿QUÉ HEMOS APRENDIDO EN 2008?

Durante el año 2008 se han producido numerosas aportaciones en forma de comunicaciones, ponencias y publicaciones en los tres congresos más importantes para nosotros ¿S.E.N., ASN-Renal Week y EDTA-ERA¿, así como en alguna reunión monográfica, como la del Grupo Europeo de Nefropatía Diabética (EDNSG). Vamos a resumirlas en seis apartados.

Epidemiología

La Asociación Americana de Diabetes (ADA) ha calculado los costes atribuibles a la DM en el año 2007 en EE.UU. Y ha estimado los costes directos en 174.000 millones de dólares USA, de los cuales se atribuye el 50% a costes derivados de ingresos hospitalarios, el 12% a costes de medicación, el 11% a  las complicaciones ambulatorias, el 9% a  las visitas médicas y el 28% a otros apartados1.

En marzo del 2008 The Lancet dedicó uno de sus números habituales a una extensa revisión del incremento de la DM en el mundo2. Bajo el epígrafe «El reto global de la diabetes» se estima que en ese momento podrían existir 240 millones de adultos diabéticos. La  tasa de mortalidad en  la DM es del 6%, y de ella el 50% es de origen cardiovascular. Emergen nuevos grupos considerados de riesgo de padecer DM, en relación con factores étnicos ¿asiáticos de origen británico, la diabetes tipo 1 en la población finlandesa¿,  la DM en relación con  la obesidad, especialmente en  los  jóvenes, y  la diabetes gestacional. En definitiva, el riesgo global de padecer DM, lejos de disminuir, parece ir en aumento.

Mecanismos patogénicos. Progresión de la enfermedad renal

Se  han  hecho  nuevas  aproximaciones  a  los mecanismos patogénicos  de  la  aceleración  de  las  lesiones  vasculares del paciente diabético. Se implica a la biología de los macrófagos en  la  inducción de aterosclerosis acelerada. Mediante mecanismos inflamatorios, la inflamación provocaría  en  los  individuos obesos  diabéticos  mayor resistencia a  la  insulina y  lesión aterosclerótica generalizada, involucrándose a  los macrófagos en  la génesis de dicha progresión3.

Las  células  endoteliales  están  expuestas  a  una  elevada presión hidráulica en el glomérulo, mecanismo inicial que inactivaría el efecto de la de proteincinasa C, poniendo en marcha mecanismos de apoptosis y, por  tanto, de  lesión glomerular4.

La endoglina es una glucoproteína identificada en el endotelio humano, codificada por un gen, localizado en el cromosoma 9, el 9-p34. Los niveles sanguíneos de endoglina modifican  la expresión de proteínas que  intervienen en el ciclo celular y en la expansión mesangial. De esta manera la endoglina podría convertirse en una diana terapéutica en el futuro5.

La osteopontina(OPN) es una fosfoproteína implicada en la inflamación  tubulointersticial, así como en  la  inducción de cambios glomerulares y albuminuria. El ratón carente (knock-out) de OPN presenta menos excreción urinaria de albúmina que el ratón nativo o salvaje (wild). Por ello la OPN podría estar implicada en la producción de lesiones glomerulares y tubulointersticiales en la rata diabética6.

Nefrina  y  filtrina  son  dos  proteínas  constitutivas  de  la membrana basal glomerular,  imprescindibles para el normal funcionamiento de la barrera de filtración glomerular a las proteínas. Ambas comparten mecanismos reguladores de su actividad  transcripcional,  lo que se ha comprobado estudiando la regulación de sus genes, que se localizan en el cromosoma 19, y podrían constituir en un futuro dianas terapéuticas7.

Síndrome metabólico y riesgo cardiovascular

Lejos de disminuir su presencia como factor generador de DM-2, el síndrome metabólico (SM) constituye uno de los problemas sociales en determinadas franjas de población. El estudio de Ford et al.8 ha puesto de manifiesto la elevada prevalencia de SM en adolescentes en EE.UU., en el estudio NHANES III en el periodo 1994-2004. El estudio ha mostrado una prevalencia de obesidad abdominal del 29% en adolescentes afroamericanos y del 34,5% en mexicanos-americanos, así como de hiperglucemia en el 7,2 y el 14,3%, respectivamente.

Bajo una óptica similar, el estudio de Luk et al.9 analiza  la evolución de 2.985 pacientes con DM-2, de  los cuales 741 desarrollarán ERC al cabo de 4,5 años de seguimiento. Interesa destacar que aquellos pacientes con más criterios de SM tenían mayor probabilidad de desarrollar ERC ¿con 2 criterios riesgo relativo (RR) = 1,15; con 5 criterios, RR = 2,34¿.

La dislipemia constituye uno de los factores importantes de riesgo CV en el paciente diabético. En el estudio de Cheung et  al.10 se  analizan  los  resultados  del tratamiento  hipolipemiante con estatinas en 18.686 pacientes con DM. El riesgo de padecer un episodio CV se incrementaba en 324 veces por cada mmol/l de colesterol de baja densidad (col-LDL), siendo el descenso en la mortalidad global menor en los pacientes diabéticos (9%) que en los no diabéticos (13%) y la reducción de la mortalidad por causa CV también inferior en diabéticos (13%) que en no diabéticos (18%).

El control de la glucemia y de la presión arterial

Dos importantes estudios aparecidos en 2008 han presentado resultados en cierto modo discordantes en cuanto a si el estricto control de la glucemia puede disminuir o no la presencia de complicaciones microvasculares y macrovasculares en el paciente diabético.

El estudio ADVANCE11, Intensive Blood Glucose control and Vascular Outcomes  in patients with  type 2 diabetes, valora la evolución de 11.140 diabéticos tipo 2 durante un periodo de 5 años. Dividiendo a los pacientes en dos grupos, control de HbA1c <6,5% (n = 5.541) y HbA1c <7,5% (n = 5.579), los investigadores observaron una disminución estadísticamente significativa de las complicaciones microvasculares y macrovasculares en el grupo de control más intensivo, junto a una disminución no significativa de la mortalidad  a  expensas de mayores  episodios de hipoglucemia (diferencia significativa, p <0,001).

En el estudio ACCORD12, Effects of Intensive Glucose Lowering in  type 2 diabetes, con un planteamiento similar en 10.251 pacientes con DM-2, seguidos durante 3,5 años, fallecieron más  pacientes  en  el  grupo  de  control  intensivo  (HbA1c <6,5% frente a 7%), 257 frente a 203 éxitos (p = 0,04), produciéndose significativamente más episodios de hipoglucemia también en el grupo de control intensivo (10,5% frente a 3,5%, p <0,001).

En la misma línea, el estudio de Duckworth et al.13, en 1.791 diabéticos tipo 2, el 40% de ellos con antecedentes de episodios CV previos, no observó diferencias significativas en la reducción de nuevos episodios CV en el grupo de control intensivo (n = 235) frente a control estándar (n = 264).

Los resultados de seguimiento del estudio UKPDS a largo plazo ¿más de 20 años de diabetes o más de 10 años postobservación¿ han mostrado que en los pacientes del grupo de control estricto de la presión arterial (PA) se mantiene el beneficio sobre la vasculopatía periférica y sobre la mortalidad global14.

En el mismo estudio, el efecto mantenido sobre el control de la glucemia produce igualmente efectos beneficiosos sobre la reducción significativa en los episodios de infarto agudo de miocardio (IAM), así como sobre la mortalidad relacionada con la DM y sobre la mortalidad global por cualquier causa.

En el estudio ACCOMPLISH15, se ha seguido la evolución de 11.056 pacientes tratados por su HTAcon benazepril-amlodipino frente a benazepril-placebo. No existieron diferencias significativas entre ambos grupos (G-1, el 60% de ellos con DM-2, n = 3.478; G-2, el 61% con DM-2, n = 3.468), en cuanto a la incidencia de mortalidad CV, necesidad de hospitalización o de revascularización miocárdica.

Nuevos métodos diagnósticos. Biomarcadores

Granier et al.16 han destacado el valor de  la proteómica en orina en el diagnóstico precoz de la nefropatía diabética. Estudiaron la presencia de 1.543 proteínas podocitarias en orina, viendo los posibles polimorfismos genéticos relacionados con la DM y la nefropatía.

Los niveles de alfa-defensina-1, 2 o 3 se encuentran elevados en pacientes diabéticos con microalbuminuria o proteinuria, cuando se comparan con pacientes cuyos valores albuminúricos  son normales y  se correlacionan con niveles igualmente elevados de  interleucina 6 (IL-6) y proteína C reactiva (PCR)17.

Un estado de inflamación crónica de «bajo grado» y de activación del sistema inmunitario, situación común en la DM y en los pacientes afectados de nefropatía diabética, puede involucrar  la participación de diversas citocinas, como  IL-1. IL-6, IL-18, factor de necrosis tisular alfa (TNF-α), induciendo alteraciones fenotípicas. De ahí el gran interés que tiene el estudio de los polimorfismos genéticos asociados a los niveles de algunas citocinas implicadas como mediadores patogénicos en la nefropatía diabética (ND), que pueden servir como dianas terapéuticas en el futuro18.

Niveles  reducidos  de  osteoprotegerina  pueden  predecir  la progresión de  la ERC  (incremento del RR 3,00), así como mortalidad por cualquier causa (RR 4,32) y de causa CV (RR 4,88) en pacientes con DM-1. Así lo demuestra un estudio de Jorsal et al.19 realizado en 573 pacientes con DM-1 y proteinuria, con un seguimiento de 11 años.

Nuevos tratamientos en DM y en HTA

Disponemos  de  nuevos  fármacos  hipoglucemiantes,  como exenatida, una incretina que comparte propiedades glucorreguladoras con el péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y que pueden ser administrados a pacientes con insuficiencia renal y filtrado glomerular inferior a 30 ml/min. Así se ha probado en este estudio aleatorizado administrando exenatida en dosis de 2 mg/semana (n = 148) frente a 2 µg/día (n = 147), con mayor porcentaje de pacientes que alcanzaron HbA1c <7% en el grupo de administración semanal que en la dosificación dos veces al día (p = 0,0038)20.

Recientemente se ha introducido una nueva clase terapéutica en el arsenal terapéutico de la HTA. Se trata de los inhibidores directos de la renina (IDR). Aliskiren es el primer IDR de la serie, que se ha administrado en numerosos estudios controlados  para  la HTA,  en monoterapia  o  asociado  a  otros agentes antihipertensivos.

Muy recientemente se ha publicado el estudio AVOID21, en el que se han analizado 576 pacientes con DM-2 y proteinuria, que fueron distribuidos aleatoriamente para recibir aliskiren en dosis tituladas desde 150 hasta 300 mg/día de aliskiren vo. añadido a losartán 100 mg/día, frente a 289 tratados con losartán 100 mg/día más placebo y tratamiento antihipertensivo convencional, excluyendo los inhibidores de la enzima de conversión de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). En el grupo de pacientes tratados con aliskiren se observó, manteniendo similares niveles de control de la presión arterial sistólica (PAS) y diastólica  (PAD), un descenso adicional de  la proteinuria en el 18% de los pacientes, mientras que se comprobó un incremento del 2% de pacientes en el grupo losartán-placebo.

Control multifactorial y multidisciplinar en la DM

Por último, Gaede et al.22 han publicado los resultados a largo plazo, con un seguimiento de 13,2 años, de los pacientes del estudio Steno, control intensivo multifactorial y multidisciplinar de diabéticos tipo 2 frente a control estándar. Tras este seguimiento, los autores muestran que la intervención multifactorial y multidisciplinar  frente a  la  intervención o cuidados  estándar  en  el  paciente  con DM-2  disminuye  la progresión hacia la ERCT. Un paciente en el grupo intensivo frente a 6 en el grupo estándar alcanzó la ERC-5, así como también el números de episodios CV (disminución del RR del 59%) y la mortalidad cardiovascular (reducción del RR del 57%).

Figura 1.

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